Receptores Cannabinoides y Diseño de Nuevos Fármacos.

Existen dos tipos de receptores  para los cannabinoides, los CB1 y los CB2.

Los CB1 están en la corteza cerebral. Y son los responsable de sus acciones psicodislépticas.

Los receptores CB2 están en el tracto esplénico y son los responsables de las acciones inmunológicas y antiinflamatorias de éstos compuestos.

En los últimos años   abundan los artículos que hablan de las bondades terapéuticas de los cannabinoides para determinadas enfermedades; por ejemplo para el dolor  de cáncer en pacientes terminales, glaucoma, epilepsia, nausea, etc...

 El diseño de nuevas moléculas de cannabinoides nos permitiría tener compuestos  que  no sean agonistas sobre los receptores Cb1 ( con lo que no tendrían las temidas acciones sobre la corteza cerebral) y que fueran agonistas sobre los CB2 ( diseño de nuevos medicamentos anti inflamatorios o sobre el sistema inmune).

 Hay una relación estructural importante, demostrada por unos investigadores   ( del grupo de Jonh W.- Huffchinson, de la  Universidad de  Carolina del Sur) que nos permiten saber si determinados  compuestos son agonistas CB1 o Cb2. Y éste nudo gordiano  es la presencia  de una cadena lateral  aminoalquilindol . Son los llamados   Aaminoalquilindol análogos  (AAI) en  terminología anglosajona. Al parecer éstos compuestos  interaccionan  específica  con el receptor CB1.

Esto se demostró experimentalmente  median te  mera " fuerza bruta". usaron un compuesto, el  WIN55,212-2  al que se le fueron  reemplazando  por diferentes   cadenas metilo, propilo, etc... hasta el grupo heptilo en el carbono 2 de la molécula. Se comprobó que cuando la cadena era de entre 3 y 6 carbonos, pues aumentaba la afinidad del compuesto  por el receptor CB1.O lo que es lo mismo, aumentaban sus efectos psicotrópicos. Esto se realizó mediante radioligandos marcados.

 Esta relación de afinidad es altamente   especifica, ya que la sustitución por un grupo de siete carbonos producía  la perdida total de afinidad por el receptor CB1.

 El efecto agonista sobre el este receptor CB1 sería  el que causase los efectos  perjudiciales sobre el sistema nervioso central. Este efecto hay sido  estudiado en modelos experimentales en los cuales se han usado

 
a)  Utilizando derivados  halogenoides de los  JWH ( por ejemplo el JWH-018), que tiene descrito producir psicosis.  https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2011.01.012

b) Utilizando un antagonista competitivo demostrado,  como es la sustancia    AM 251.

El grupo de la Universidad de Clemson  ( donde  trabajó JW Huttchinson)  propugna el concepto de "Modelo  Farmacopoforos", o lo que es lo mismo, el uso del diseño de nuevos fármacos mediante el ordenador, tal como postulan los químicos-farmacéuticos,M. Afshar, ... J. Sallantin, en " Computer-Assisted Drug Design", en  Comprehensive Medicinal Chemistry II, 2007.

Fuente.

 https://doi.org/10.1016/S0376-8716(99)00152-0Get rights and content

NOTA IMPORTANTE

NOTA IMPORTANTE












 Esta Bitácora es la CONTINUACION del original http://drlopezcorbalan.blogsopt.com/
 conocido como "PARACELSO TENIA RAZON", un  blog que empezamos  ( obsérvese el correcto uso del plural mayestático) a escribir hace unos años.





Debido a  nuestra inutilidad como informáticos / usuarios de blogs,  el blog original terminó abruptamente el 30 de Agosto de 2017. ¿Saben porqué motivo¿




Pues porque la cuenta de google se nos bloqueó por motivos puramente técnicos, fui incapaz de  reabrir la cuenta  jävlasvin@hotmail.com y pese a mi desesperados intentos y conversaciones con los  señores de Google, pues no pude recuperar el control de  dicha bitácora, pese a ir sobre  las 125.000 entradas.
  Tampoco quise pagar a unos suizos que se empeñaban en monitorizarme  la bitácora , a cambio de un óbolo( en euros)  que me negué a pagar. Si me hubieran extorsionado  tres  ucranianos  con mascaras negras y pasamontañas de atrezzo pidiéndome 30 bitcoins, pues seguro que hubiera cedido al chantaje. Soy cobarde por naturaleza.


He de decir que
 -no fui represaliado por Google, sino simplemente ignorado.
-no fui objeto de retirada judicial  de mi  página web ( eso me hubiera dado cierta fama en el mundo del hacker) pero la realidad es mucho mas prosaica. Simplemente Google me negó el pan y la sal y no me dejó seguir posteando en la versión original "PARACELSO TENIA RAZON".
Tan sencillo como eso.
 Poco mas que decir, espero que la Segunda parte no sea un truño, como dice el refrán de " Nunca segundas partes fueron buenas".

TOXICIDAD SELECTIVA ENTRE OPIOIDES Y CANNABINOIDES.

La acción aditiva  de los opiáceos está largamente descrita y es un problema sanitario de elevada magnitud. El abuso de "pain killers" es evidente y las muertes de determinadas celebridades han hecho mella incluso en determinados estratos de la Sociedad ( Prince, por ejemplo).

 El cannabis  goza de una injustificada  "buena fama" de droga poco nociva.  Hasta que aparecieron los cannabinoides sintéticos que tienen una toxicidad muy superior y se llevan la vida por delante de los ususarios que las consumen.

Los cannabinoides sintéticos no son  farmacológicamente idénticos a los Fitocanabinoles

Hay un estudio que versa sobre  uno de ésos cannbinoides artificiales de la serie  JWH, el  JWH-018 , dándolo a dosis de 0,32 microgramos/ por kilo en infusión y se ha demostrado significativamente  que en los animales ( monos Rhesus)  no hubo preferencias de uso entre elegir una dosis de Remifentanilo o una mezcla de Remifentanilo mas el JWH-018.

Igualmente  el JWH-018 no modifico los efectos  conductuales de los monos ( n=4, escasa muestra) ni tampoco aumentó la potencia de la heroína.

.Los autores, resumen su trabajo con ésta interesante frase:

This synthetic cannabinoid does not appear to increase abuse liability of opioids.

 

Apoptosis por Cannabinoides Sintéticos. ( JWH-015).

¿Podemos cambiar el  tiempo de vida de una célula¿




Perdón por la brusquedad de la introducción.


De la apoptosis se han escrito libros de 1000 páginas y pretender resumirlo en tres frases es tarea inalcanzable para profanos como nosotros.






 La apoptosis regula el ciclo de vida de una célula. Es la muerte celular programada. Y  tiene una importancia fundamental en la aparición ( o no) de un cáncer, por ejemplo.




 Etimológicamente proviene del griego ( ptosis: caída,  apo, de donde, a partir de que Apo pú iste  ( de donde vienes.)






El compuesto JHW-015  ,  un cannabinoide sintético de la serie  así  denominada por el acrónimo de un profesos de Carolina del Sur llamado Jonh William Hufftcninson , según un estudio de  https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.11.002 produce alteraciones  en  el complejísimo mundo de la apoptosis celular.

Fig. 1. Estructura del JWH 015.

RESUMEN

Los  cannabinoides sintéticos que actúan  agonísticamente sobre los receptores CB2 ( bazo)  podrían ser útiles antiinflamatorios/ inmunosupresores y si éste agonismo es  fuertemente selectivo, podrían estar desprovistos de los efectos indeseable de interaccionar sobre los receptores CB1 del cerebro.

Tratar Alzheimer con Cannabinoides: JWH-133 y JWH 359.

Alzheimer y  Cannabinoides

 Hay un estudio turco en el cual se lanza la atrevida hipótesis de que  quizás es posible tratar la Enfermedad de Alzheimer ( EA)  con Cannabinoides, en concreto éstos investigadores  utilizan el compuesto JWH-133, del cual se sabe que es un  agonista fuerte para el receptor CB2. 

 Este receptor  CB2  está relacionado con la acción antiinflamatoria , y se plantea la posibilidad de que tengan acciones beneficiosas, interrumpiendo   el proceso neuro degenerativa que conlleva la EA .Sabido es que la EA  hace que todos estos compuestos estén aumentados en la corteza cerebral y el hipocampo. La administración de  JWH 133, que  al parecer,  interfiere con éste proceso.

 Lo que3 hicieron es montar un modelo experimental que  indujera químicamente  una Enfermedad de Alzheimer mediante el uso de un compuesto llamado ácido  Okadaico  (    ) y luego comprobaron que el JWH-133, al parecer, reduce esa neurodegeneración.

Fig. 1 Estructura del Cannabinoide artificial JWH-133.

Para medir ésa alteración funcional que produce la EA se midieron las placas de amiloide, ( A  beta),  el TNF alfa ( factor de necrosis  tumoral), Interleukina beta, la caspasa 3 ( una enzima que juega un papel interesante en la apoptosis celular) y la proteína fosforilada tau  en la corteza cerebral de ratas en las cuales se les había  realizado una cirugía estereotáxica para inyectar intra ventricularmente dichos compuestos en ratas de experimentación.

 

Nosotros proponemos repetir los experimentos con un modelo similar y el  compuesto  JWH  ,

 muy semejante estructuralmente al  JWH-133, ahora falta lo fundamental: financiación.

 Hoy dia, para investigar no sólo hace falta talento ( de hecho no  hace falta), sino fondos para poder " pagar por publicar".

Que los resultados sean extrapolables a la especie humana y que sean estadísticamente significativos, eso ya es otra historia.

JWH 412 detectado en Alemania .

 Nuevos cannabinoide JWH 412  detectado en Alemania y Japón.

por Juan Carlos López Corbalá y Rafael Pérez Trullás.

Llega el Otoño, llega la caída de la hoja. Llegan los colores tristes. Llegan las nuevas redadas  de JWH en el mundo científico.

 Presentamos dos compuestos, uno  JWH 412 ( técnicamente es el 4-fluoronafthalen-1-il-(1-pentilindol-3-yl)metanona,   detectado en un decomiso de hierbas tipo "Spice",  . Otro compuesto que " cae"  detectado  en éste caso  concreto por las autoridades alemanas 

El otro  es el  UR 144 detectado  en Japón.  Si  introducimos una molécula de flúor  en la cadena N pentilo, nos encontramos con otra droga de síntesis , la AM-2201 .

Fig 1. Estructura química  AM 2201.

Resumen

El floreciente mercado de los cannabinoides sintéticos sigue en expansión.

La tendencia es la de siempre. Una carrera entre  los " cocineros" que   sintetizan nuevas sustancias y las Autoridades Sanitarias, que  intentan someter éstos productos a fiscalización.

 Esta vez le ha tocado al compuesto JWH 412, un compuesto  con el grupo fluoro pentilo  y metil naftalén derivado.

 Se encuentra en diversas  hierbas  " medicinales" tipo "Spice.

Fácil de sintetizar , abre  un nuevo mercado. tenemos ya  si nos permiten la expresión, "sobredosis" de productos peligrosísimos, como lo son todos éstos compuestos, los  cannabinoides sintéticos de (pen) última generación.

Con la Ley en la mano; no son sustancias sometidas a fiscalización, por lo que su uso no está específicamente prohibido, aun que sea un aberración del sentido común tomarlos por sus  propiedades tóxicas sobre los receptores CB1 del Cerebro.

 Nota aclaratoria: con un poco de imaginación y algo de mala baba  hemos puesto a propósito la estructura química del medicamento Artane(R), o Trihexifenidilo, un medicamento antiparkinsoniano que podemos encontrar en el Vademécum español sin ningún problema. Es un medicamento de uso común, pero  lo hemos puesto porque  al ser un derivado de la Piperidina, muestra ( en algunas personas) una cierta acción sobre el SNC ( mayormente sedante). Era simplemente una broma un poco negra para ver si los lectores ( si es que los hay) de éste blog detectan que podemos poner una estructura química al completo azar y decir que es un compuesto JWH. Y quedarnos tan tranquilos.

 Para los que tengan estudios y hablen inglés, les ponemos el artículo original:

 

The ‘herbal highs’ market continues to boom. The added synthetic cannabinoids are often exchanged for another one with a high frequency to stay at least one step ahead of legal restrictions. While most of these substances were synthesized for pharmaceutical purposes and have been described in the scientific literature before, others originate from clandestine laboratories supplying this lucrative market. In this paper, the identification and structure elucidation of two synthetic cannabinoids is reported. The first compound, 1-[(5-fluoropentyl)-1H-indol-3yl]-(4-methylnaphthalen-1-yl)methanone, was found along with AM-2201 in a ‘herbal mixture’ obtained via the Internet. For isolation of the substance from the mixture, a newly developed flash chromatography method was used providing an inexpensive and fast way to gain pure reference substances from ‘Spice’ products for the timely development or enhancement of analytical methods in the forensic field. The second substance, 4-fluoronaphthalen-1-yl-(1-pentylindol-3-yl)methanone (JWH-412) was seized by German authorities as microcrystalline powder, making it very likely that it will be found in ‘herbal mixtures’ soon.

 En realidad ésta sustancia está mu próxima  estructuralmente hablando al compuesto UR-144 ( un agonista CB2) que muestra pocos efectos psicotrópicos ( o sea, que actúa  menos sobre el receptor CB1).y sobre sus efectos antiinflamatorios está estudiándose por el Laboratorio Abbott.
También están estructuralmente  relacionados con el compuesto  5F144 un ciclopropil carbonil indol derivado., que también se ha aislado por un grupo de investigadores japoneses


Una vez mas, para los que no se crean del todo nuestra pobre traducción, ahí va el artículo. Hemos obviado la versión original en japonés.




As a result, ingredients in the herbal incense were identified as (1-pentylindol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone and its 5-pentyl fluorinated analog [1-(5-fluoropentyl)indol-3-yl]-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone. The former is being sold via the Internet as a "research chemical" named UR-144, and the latter is sold as 5F-UR-144. UR-144 is a selective full agonist of CB₂ cannabinoid receptor, and was first developed by Abbott Laboratories as an analgesic. It exhibits analgesic activity against both neuropathic and inflammatory pain associated mainly with the CB₂ receptor, but shows less psychotropic effects associated with the CB₁ receptor. Fluorination of the N-pentyl side chain of cannabimimetic compounds increases their cannabinoid receptor affinity such as with AM-2201, which shows both increased analgesic and psychotropic effects simultaneously. UR-144 and 5F-UR-144 can be classified as research chemicals based on their analgesic effects, but in practice are abused as psychotropic agents and can cause unexpected toxic effects. Thus, the trade and diversion of these chemicals should be monitored carefully for possible abuse. To our knowledge, this is the first report disclosing cyclopropylcarbonylindoles in herbal products.

JWH 250 y JWH 73 como posibles farmacos.

Resumen

 Tanto el JWH-250 and JWH-073  son cannabinoides sintéticos que actúan sobre los receptores CB1 y CB2 de forma agonística. 

Son sustancias de abuso que se encuentran en el mercado  a través de Internet, fundamentalmente, en forma de  preparaciones de  "hierbas medicinales" a las cuales se les agregan para "colocar" a los usuarios debido a su acción  dopaminergica. Es decir, ambas sustancias generan  liberación de Dopamina en el  nucleus accumbens.

 Este nucleo accumbens  forma parte del sistema  de "recompensa" o sistema límbico, y  este mecanismo  de acción es común para  expresar el c fos, y justificaría  los efectos sobre  el SNC ( explicarían la adicción a fármacos).

Ademas estos dos compuestos producen las siguientes acciones:

 1) Una marcada hipotermia ( descenso de la temperatura).

2) Aumentan el  umbral del dolor.

3) Inducen la  llamada " flexibilidad cerea" o catalepsia.

4) Causan mioclonias e  hiperreflexia ( signos de primera neurona).

5) Muy importante:  y promueven la agresividad en los ratones de laboratorio.

Estas acciones  son bloqueadas por  un antagonista selectivo llamado  AM251,  lo que confirma la hipótesis de que actúan por efecto  agonista directo sobre receptores Cb1 y CB2.

Tanto el  JWH-250 como el  JWH-073  producen en los ratones  una acción sinergica, lo cual podría explicar las intoxicaciones que se producen con mas  facilidad si se administran juntos estos dos cannabinoides sintéticos.

 Fuente: https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2016.01.007