Cooperacion internacional para diseño de moléculas inhibidoras de la proteasa del SARS-CoV2.

 La proteasa del SARS-CoV-2  es una de las diferentes dianas ( targets)  para el diseño de nuevas moléculas que puedan servir para  encontrar un antiviral que nos permita  una solución farmacológica ( el concepto de "bala mágica") de Ehrlich, para  detener esta pandemia que, a dia de hoy ha matado a 1.121.000 personas  e infectado a mas de 40 millones de personas. Y decimos ésto sabiendo que las estadísticas quedarán  completamente fuera de contexto en pocos dias. 

 

Para ello se han iniciado  unos muy interesantes priyectos de  Crowndfunding que consiste en el  screening de nuevas sustancias inhibidoras, como el proyecto  Covid Moonshot,  que es un ambicioso proyecto en open acces y sin requisitos de registro de propiedad intelectual. En otras palabras, es una deliberada cooperacion internacional en la que cada investigador  remite  moléculas diseñadas por cada respectivo laboratorio para  combatir esta pandemia,  luego se procesan dichos  fármacos en un suerordenador Folder@ , ( enlace  para  ver las moléculas candidatas).

 

 

Una de las  sundivisiones de éste proyecto Moonshot es el  DiamondMX/XChem, hay estructuras tipo "beamline" o de exacta interacción de  de como las  determinadas moléculas se unen  a los sitios activos para  poder bloquear  el ciclo reproductivo del virus.

Las estructuras enviadas por cada grupo de investigadores a Moonshot  pueden ser visualizadas o descargadas  a traves de éste brownser:  XChem Fragalysis browser.

Se usa  el supercomputador Folding@home para calcular  el  alchemical free energy calculations  que ayudaría a los químicos farmacéuticos a elegir adecuadamente la moleculaque mas se adecue e los parámetros químico farmacéuticos.

Otra herramienta es la  Open Force Field Initiative y los conceptos de  Gavin Crooks en su Tesis Doctoral ( n0 es como la del psicópata del barrio de   tetuán)   PhD thesis , del año 1999 que se concretan en el prigrama  state-of-the-art techniques for structure-based drug design.

 

 

 

Sobre estas  moléculas se ha estudiado el grado de inhibición de la  M Pro y luego  se remiten estos fármacos y profármacos  para las pruebas clíni as que se estimen oportunas. Lo novedoso del proyecto  es que los  fármacos enviados y los datos experimentales pueden ser  consultados por cualquier investigador   para inspirar nuevas ideas de diseño.

 

 Enlace de las moléculas remitidas al proyecto

Receptores Cannabinoides y Diseño de Nuevos Fármacos.

Existen dos tipos de receptores  para los cannabinoides, los CB1 y los CB2.

Los CB1 están en la corteza cerebral. Y son los responsable de sus acciones psicodislépticas.

Los receptores CB2 están en el tracto esplénico y son los responsables de las acciones inmunológicas y antiinflamatorias de éstos compuestos.

En los últimos años   abundan los artículos que hablan de las bondades terapéuticas de los cannabinoides para determinadas enfermedades; por ejemplo para el dolor  de cáncer en pacientes terminales, glaucoma, epilepsia, nausea, etc...

 El diseño de nuevas moléculas de cannabinoides nos permitiría tener compuestos  que  no sean agonistas sobre los receptores Cb1 ( con lo que no tendrían las temidas acciones sobre la corteza cerebral) y que fueran agonistas sobre los CB2 ( diseño de nuevos medicamentos anti inflamatorios o sobre el sistema inmune).

 Hay una relación estructural importante, demostrada por unos investigadores   ( del grupo de Jonh W.- Huffchinson, de la  Universidad de  Carolina del Sur) que nos permiten saber si determinados  compuestos son agonistas CB1 o Cb2. Y éste nudo gordiano  es la presencia  de una cadena lateral  aminoalquilindol . Son los llamados   Aaminoalquilindol análogos  (AAI) en  terminología anglosajona. Al parecer éstos compuestos  interaccionan  específica  con el receptor CB1.

Esto se demostró experimentalmente  median te  mera " fuerza bruta". usaron un compuesto, el  WIN55,212-2  al que se le fueron  reemplazando  por diferentes   cadenas metilo, propilo, etc... hasta el grupo heptilo en el carbono 2 de la molécula. Se comprobó que cuando la cadena era de entre 3 y 6 carbonos, pues aumentaba la afinidad del compuesto  por el receptor CB1.O lo que es lo mismo, aumentaban sus efectos psicotrópicos. Esto se realizó mediante radioligandos marcados.

 Esta relación de afinidad es altamente   especifica, ya que la sustitución por un grupo de siete carbonos producía  la perdida total de afinidad por el receptor CB1.

 El efecto agonista sobre el este receptor CB1 sería  el que causase los efectos  perjudiciales sobre el sistema nervioso central. Este efecto hay sido  estudiado en modelos experimentales en los cuales se han usado

 
a)  Utilizando derivados  halogenoides de los  JWH ( por ejemplo el JWH-018), que tiene descrito producir psicosis.  https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2011.01.012

b) Utilizando un antagonista competitivo demostrado,  como es la sustancia    AM 251.

El grupo de la Universidad de Clemson  ( donde  trabajó JW Huttchinson)  propugna el concepto de "Modelo  Farmacopoforos", o lo que es lo mismo, el uso del diseño de nuevos fármacos mediante el ordenador, tal como postulan los químicos-farmacéuticos,M. Afshar, ... J. Sallantin, en " Computer-Assisted Drug Design", en  Comprehensive Medicinal Chemistry II, 2007.

Fuente.

 https://doi.org/10.1016/S0376-8716(99)00152-0Get rights and content