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Los Trece de la Fama.

Esta es la segunda parte del Blog " Paracelso tenía razón" http://drlopezcorbalan.blogspot.com/ Como decía  Fray Luis de León...

lunes, 21 de diciembre de 2020

No la llamen CEPA, es una VARIANTE.





Figura 1:Las nueve mutaciones DE LA MAL LLAMADA "CEPA" están en rojo.


 La famosa " cepa  británica", en realidad una VARIANTE.
Hace dos meses apareció una  variante que se denominó D614G, supuestamente mas infetica del virus pandémico . En realidad el hype media que ha aparecido  estuvo completamente injustificado, pues no se ha confirmado que esa varianate fuese mas letal.

Malo cuando son los medios de comunicación quienes dan las noticias científicas y  la pandemia la combaten con criterios  políticos en vez de criterios científicos.

Esta vez el famoso locutor vendemotos de Manesia 3, Matías Cañete, apaga  la tele y vete, dió la noticia de "esa cepa británica tan peligrosa". FALSO.

 En realidad , no es una cepa , sino una  VARIANTE.  llamada de forma provisional como VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, year 2020, month 12, variant 01).


PROSOJI: El concepto "cepa" implica cambios en la funcionalidad del virus. 

En la  VUI202012/01  hay   nueve mutaciones en la espícula, entre las que destacan N501Y en el RBD  ó  dominio de unión al receptor, y P681H justo al lado del sitio de escisión por la furina.

Las "furin cleavage site" están  fuertemente relaccionadas con la respuesta inmune innata.
Furins are ancestrally involved in the innate immune response. For instance, a preprint on a furin-cleaved polypeptide of fruit flies that encodes antifungals produced upon infection: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.23.394148v2 Furin cleavage is best known to act at RXRR or RXKR polybasic sites. The Sars-CoV2 site is RRAR, whereas MERS-CoV has RXVR if I recall correctly... so there are certainly alternate motifs that are likely cleaved, but these are less understood. Good review by Braun and Sauter (2019) on the whole furin-like family of humans and their cleavage: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6682551/ Furins act probably at the cell membrane or perhaps during trafficking to the cell membrane, and also perhaps at the golgi. Actually kind of unclear, and maybe all three are true. There are a number of cell entry dynamics driven by furin enzymes, including Sars2, HPV, and even anthrax toxin (ref below) gets cleaved by furin upon cell entry. I think we're at the point to know "yes, this is important." But I don't think we're at a point where we can look at a furin site (and surrounding residues) and predict much. I know it was mentioned on TWIV way back that the Proline residue ahead of the furin site is known to interfere with enzyme cleavage efficiency; I think it sticks out in a way that gets in the way of the enzyme a bit. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6347675/


Otras mutaciones que presenta son A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y las deleciones H69–V70 e Y144. 

La histeria de los medios diciendo que " puede ser que las vacunas se vean afectadas" no está justificada.Personalmente creo que  no van a tener  efectos significativos. 

La variante británica VUI 202012/01 (también llamada B.1.1.7) presenta 29 sustituciones de nucleótidos y 14 sustituciones de aminoácidos en la proteína espicular respecto al genoma de referencia del SARS-CoV-2 (el secuanciado el 10 de Enero del 2020) .

 La espícula de este coronavirus está mutando a un ritmo de dos mutaciones al mes; así, se espera que las nuevas variantes presenten unas 22 sustituciones de nucleótidos en lugar de 29; no se sabe por qué la nueva variante VUI 202012/01 presenta más mutaciones de las esperadas . La  deleción H69–V70 ya se observó en granjas de mustélidos en Dinamarca  ; en visones también se identificó la mutación N501T (pero no la N501Y).

La mutación N501Y se detectó en  Sudáfrica, y también presenta la mutación D614G, pero que no tiene nada que ver con la variante británica (el resto de sus mutaciones son diferentes, de hecho pertenece al clado 20C ).

Todos los genomas del SARS-CoV2 se actualizan en nextstrain.com.




     Ignacio López-Goñi, «La nueva variante “inglesa” de SARS-CoV-2», MicroBIOblog, 21 dic 2020
    Jacqui Wise, «Covid-19: New coronavirus variant is identified in UK,» the BMJ 371: m4857 (16 Dec 2020), doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857

Steven Kemp, William Harvey, …, Ravindra K Gupta, «Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70,» bioRxiv preprint 422555 (21 Dec 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.14.422555

      Kui K Chan, Timothy JC Tan, …, Erik Procko, «An engineered decoy receptor for SARS-CoV-2 broadly binds protein S sequence variants,» bioRxiv preprint 344622 (21 Dec 2020),


martes, 15 de diciembre de 2020

Audaces invicta iuvat: MK 4482. O como Pfizer y Moderna se echan a temblar.

 




En Georgia, USA ( no Georgia, Tbilisi, )  un grupo de científicos ( Richard Plemper, profesor distinguido,  Robert Cox, becario y Josef Wolf)  han descubierto una molécula el Moldunipavir, también conocido como MK 4482/ EIDD-2801, que en sólo 24 horas se suprime  al SARS Co V2 en un modelo animal : los hurones.

 Es una pro droga, ya que se  biometaboliza en el hígado y se "camufla"  de forma que engaña al sistema de defensa  del virus y luego , tras transformarse en la 3 hidroxi citidina, tras su paso por  el citocroma hepático bloquea la transcripcion del virus.

Es sencillo, es barato, se da por vía oral y puede hacer cambiar el panorama en el tratamiento de la COVID 19.

Mi opinión es que Pfizer y Moderna no dejarán que se fabrique en grandes  cantidades para que no les estropee el negocio de las vacunas m RNA.

 Al tiempo.


Aquí tienen el artículo completo.


MK 4482.


hurones "salvando"a humanos


El MK-4482 es un análogo de nucleósido N-hidroxi-citidina que se ha demostrado como eficaz para evitar la transmisión de la gripe. Es un compuesto que puede administrarse por vía oral y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos fase II/III en COVID-19. Los autores han investigado su efecto sobre la transmisión de este virus en hurones. Estos animales tienen la particularidad de que pueden ser infectados por el COVID-19 y portan una gran carga viral en el epitelio y las mucosas nasales, y desde allí infectar a muchos otros animales, pero la enfermedad que desarrollan es muy benigna.

Los autores han seleccionado unos grupos de hurones a los que inoculan el virus SARS-CoV-2 en la nariz a dos concentraciones distintas. Los hurones fuente desarrollan la enfermedad y son capaces de trasmitirla a otros hurones llamados contacto con los que conviven. Los hurones infectados con dosis bajas, 10-5, no desarrollan la enfermedad pero los tratados con dosis alta, 10-4, sí.

El tratamiento de los hurones fuente con MK-4482 reduce la carga viral de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior de estos animales, y suprime por completo la transmisión a animales contacto no tratados alojados en las mismas jaulas que los hurones fuente a partir de las 30 horas postinfección. El MK-4482 se administra por vía endogástrica en dosis de 5 mg/día cada 12 horas.

lunes, 7 de diciembre de 2020

Uso recreacional de la Ketamina . Special K.

 

Detección de Ketamina e Isómeros de Ketamina como  drogas recreacionales.

En el presente caso nos encontramos con la detección de Ketamina e Isómero de Ketamina en una muestra procedente de un decomiso en la ciudad de Valencia. La intervención de la sustancia fue realizada por las Fuerzas de seguridad y motivó acciones disciplinarias.  Al pasarlo por el gas/ masa, nos aparecen dos picos claramente diferenciados, uno a   7,84   para la Ketamina y otro pico a   7. 27 para su isómero. (Fig. 2).


 











La Ketamina, una ariliciclohexilamina  antagonizadora de los receptores NMDA ,  para  aminoácidos excitadores tipo ácido glutámico, aparece en el espectro a los  7,87 , cortada con  Cafeína ( base xántica  trimetilada amplifica el supuesto efecto euforizante) y el isómero aparece a los 7,22.

 

 Es un fármaco de los llamados “anestésicos disociativos”. Técnicamente la Ketamina es definida como un anestésico disociativo, término acuñado por Domino en 1965 (1) , ya que produce una  disrupción funcional  (2)  según indica el EEG, se produce una depresión del sistema talomocortical (supresión o alteración de la información auditiva y somatosensorial) junto a una activación del llamado sistema límbico (nucleus accumbens), lo que motiva una narcolepsia o inconsciencia en el que la persona no termina de estar  dormida, sino tan sólo desconectada  somáticamente .

Hay descritos usos muy recientes en Psiquiatría como anti depresivo, lo que escapa a las finalidades de éste trabajo   el valorar dichos estudios s, pues son específicos del psiquiatra con experiencia.  La Ketamina se ha empleado en:

1)     Uso terapéutico en Anestesia y reanimación, porque   va muy bien para determinados casos de intubación difícil por causar poca des granulación de mastocitos.

2)     Vía aérea difícil.

3)     Útil en circunstancias que hacen difícil la intubación reglada en quirófano.

4)     En períodos de guerra. En intubaciones de emergencia en playas, medio rural, medicina castrense.

5)     Uso en Veterinaria para la sedación de grandes mamíferos (búfalos, elefantes, tigres)

6)     En pacientes con riesgo de depresión de las funciones vitales (niños y ancianos).

7)     En los que han de someterse a procedimientos repetidos: tratamiento de quemaduras y cirugía plástica y reconstructiva

8)      Uso recreacional.

 

Nos centramos en el punto 7.  Es una sustancia sometida a fiscalización, tanto la Ketamina como sus isómeros. ES una arilciclohexilamnia y está emparentada farmacológicamente con la Fenciclidina (“rocket fuel”), una potente droga recreacional. Sus nombres comerciales más conocidos son Ketolar ®. Se empezó usar como droga recreacional en las fiestas playeras de   Goa (India) a principios de los años 80.  En India, al igual que en otros países donde los recursos escasean, la Ketamina podía ser obtenida fácilmente a lo largo y ancho de todo el país, y de allí paso a través de los turistas a Inglaterra y EEUU. La droga llegó a España diez años más tarde, generalizándose tanto su uso que en 1999 el Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España recordó la necesidad de ser prescrita para uso exclusivamente hospitalario. El 3 de enero de 1996, el Inspector que suscribe (3) detectó su uso y venta de forma casual en un local (la gasolinera próxima a la Ciudad Sanitaria Virgen de la Arrixaca) en Murcia, interpelando en el acto a una pareja de la Guardia Civil, acreditándose el inspector ante los dos guardias civiles, fueron  al foco del problema ( las plantas pre quirúgicas  en del Hospital Arrixaca), donde había una custodia inadecuada del Ketalar ®. La responsabilidad de la custodia de esta sustancia es dependiente del Servicio de Farmacia Hospitalaria. A raíz de dicha intervención se jubiló anticipadamente el Jefe del Servicio Farmacéutico. Fin de la Historia.

 En el Federal Register de 12 de agosto de 1999, (4) la DEA incluyó la Ketamina en la Lista III de las sustancias controladas en Estados Unidos, al haber aumentado los decomisos policiales y las urgencias médicas asociadas al uso/abuso de Ketamina. Por ello, aunque continúa teniendo un uso médico y veterinario, se ha aumentado el control sobre su producción, distribución y venta, y se castiga con mayor dureza su posesión, producción, distribución y venta ilícitas (5).

 En España la Ketamina tiene la consideración de medicamento por la AEM y por lo tanto no está penado su uso terapéutico. Los preparados farmacéuticos de Ketamina (Ketalar ® se presentan en forma líquida, pero se cocinan posteriormente y liofilizándose en polvo mediante el simple método de calentarlos al baño maría, o en el horno a 90-95 C, hasta que se evapora el líquido. Queda entonces un polvo blanco, que es raspado con una cuchilla para desprenderlo del recipiente y machacado para hacerlo más fino y apto para ser esnifado o depositado sublingualmente.  Como el caso que detectamos. El polvo obtenido normalmente es vendido tal cual, tal como lo decomisó la Policía Nacional, pero a veces ha sido prensado en forma de comprimidos para venderlos como si fueran pastillas de éxtasis (9).

 En su obra autobiográfica The scientist  el autor J.C. Lilly (6), relata como durante unos pocos minutos tras la ingesta  no se siente ningún tipo de efecto. Después estos aparecen de modo súbito y progresan muy rápidamente hasta que se llega a una estabilización, a una meseta, que puede durar de 10 a 45 minutos . Las experiencias de Lilly impacta leerlas. Especialmente sus descripciones de autoscopia y sensación de desprendimiento de su alma del envase vacío de su cuerpo.  Después, según decrecen los niveles de Ketamina en plasma, el consumidor puede analizar, según Lilly, y hasta cierto punto controlar los efectos y fenómenos que ocurren durante un período de 20 a 60 minutos o más (según la dosis y la vía de administración.  Lilly probó en sí mismo diferentes dosis de Ketamina, determinando qué efectos se correspondían con cada una de ellas. El autor, que utilizaba la vía intramuscular, estableció que con 10 mg, los efectos eran prácticamente indetectables. Con 20mg, se producía un cosquilleo en la piel y un ligero aumento de la energía corporal, aunque no había cambios en el campo visual o en la percepción de sí mismo. 30 mg, producían cambios perceptivos, y con los ojos cerrados aparecían imágenes muy vivas. Con75 mg, Lilly llegaba a la autoscopia, o sea, abandonaba su cuerpo y participaba en las escenas que antes eran sólo imágenes visuales o-eidéticas, llegando a comunicarse e interactuar con seres extraños que habitaban esos mundos onírico festivos. Administrándose 150 mg, el autor perdía su sentido de identidad: “Yo como individuo desaparecía” (7) y con 300 mg, era incapaz de escribir lo que sucedía, le parecía como si hubiese entrado en el vacío, por lo que consideraba esta dosis demasiado elevada para la exploración psíquica, siendo de la opinión de que las “regiones” y experiencias alcanzables con estas cantidades de Ketamina “estaban más allá del entendimiento humano”.

Los investigadores rusos Krupitsky y Grinenko (8) que durante años realizaron un uso terapéutico de la Ketamina en el tratamiento de pacientes alcohólicos, relataban que muchas delas personas que recibían inyecciones de Ketamina para tratar su adicción, después de la administración decían entender el concepto cristiano de separación del alma y el cuerpo, conviene señalar en este punto que los pacientes eran rusos y generalmente ateos.

Otro fenómeno muy llamativo e impactante que puede darse con la administración de dosis altas de Ketamina son las experiencias cercanas a la muerte (NDE Near Death Experiences). Este término, acuñado por Raymond A. Moody en su libro Vida Después de la Vida (1999),   designa la experiencia de abandonar el propio cuerpo, creyendo firmemente que uno ha muerto, y viajar a través de un túnel hasta una luz brillante que generalmente se identifica con seres espirituales supremos.(10)

CONCLUSIONES

La Ketamina y sus isómeros, pese a tener estatus legal de medicamentos y a que no están sometidas a fiscalización, no por ello dejan de ser potentes drogas que, fuera de su uso terapéutico, pueden crear   muertes y graves reacciones. En el análisis de las sustancias decomisadas por los cuerpos de seguridad es fundamental tener actualizada la “library” del cg/ms. La problemática de los isómeros como “loophole” o agujero legal que impide su detección debe ser tenida en cuenta por los laboratorios de Control de Drogas.

 

BIBLIOGRAFIA.

 

(1)   DOMINO, E. F.; CHODOFF, P. & CORSSEN, G. 1965. Pharmacological effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man. Clinical and Pharmacological

Therapeutics 6, p 279-261.

(2)   COLLINS, V. 1996. Anestesia intravenosa: no barbitúricos-no narcóticos. En COLLINS, V. Eds,: Anestesiología.Anestesia General y Regional. McGraw-Hill-Interamericana. México. p 743-796

(3)   LOPEZ-CORBALAN, J.C. en  Drogodependecnias. Móulo II- (2009) Aspectos sanitarios. Legales y sociales de la drogadicción.  Consejo Generl de Colegios Farmacéuticos Ed BGA  Barcelona.

 (4)  DEA. 1999. Schedules of Controlled Substances: Placement of Ketamine into Schedule III. http://www.usdoj.gov/dea/programs/diverson/ketamine.htm

 (5)  IPRC. 1997. New York passes tough ketamine law. Substance Abuse News Summary Service, 29/09/1997

 (6)  LILLY, J. 1997. The Scientist: A metaphysical autobiography. Ronin Publishing. Berkeley, California. 208pags.

 (7) HIDALGO, E. 2001. Ketamina: Usos y Abusos. Ulises:Revista de Viajes Interiores, 4, Primavera 2001. Los Libros de la Liebre de Marzo. Barcelona. p 24-31.

(8) KUPRITSKY, E. M. & GRINENKO, A. Y. 1997. Ketamine Psychedelic Therapy (KPT): a review of the results of ten years of research. Journal of Psychoactive Drugs 29 (2): p 165-183.

(9) LUNA, A. & SÁNCHEZ, C. 1998. Análisis toxicológico delos comprimidos de MDMA en España. En: BOBES,J. & LORENZO, P. Eds: Extasis (MDMA): un abordajecomprehensivo. Masson, S. A. Barcelona. p 73-88.

(10)  MOODY, R. A. 1999. Vida Después de la Vida. Edaf.Madrid. 208 pags

 




Estratategias para escapar a la accion fiscalizadoras- Uso de isómeros de sustancias prohibidas.

 

Una de las estrategias habituales  que hacen los usuarios de drogas, para evitar ser imputados  y poder usar sustancias sin estar sometidas a procesos de  regulación o fiscaliacion de drogas es usar los isómeros.

 


 

Este uso de isómeros está más generalizados  en el campo de los canabinoies artificiales.

Este procesos de la isomería tiene por fin profundizar en la lagunas legales que hacen que muchas de éstas sustancias no están sometidas a fiscalización.

Y los delincuentes ( con bata  y sin bata) van por delante de las Administraciones sanitarias.

 Hace unos meses nosotros detectamos uno de -estos  compuestos,concretamente el JWH.210  en Valencia  .

 

 Más aquí. artículo completo.

 

Hay un interesante estudio canandiense en el que  se estudian comparativaente   uno de los isómeros , en concreto seis isómeros del JWH 122 ( isómero  122-4).

Se hizo un estudio comparativo tomando como referencia el delta 9 THC  One strategy used to evade regulation is to distribute isomers of regulated synthetic cannabinoids. ´

 Se utilizaron células HEK293T  ( receptores   CB1 cerebrales para el cannabis) usando la técnica  pGloSensor-22F y la inhibición de los niveles de  AMPc.