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jueves, 23 de abril de 2020

NPS ( new Psychotropic Drugs): la amenaza de andromeda.








Hace muchos, muchísimos años, un médico aficionado a la literatura escribió un libro  apasionante, " La amenaza de Andromeda", ese  galeno se llamaba Michael Chrichton y ya falleció, pero su libro fue un boom y se hizo incluso una pelicula muy ietresante, del mismo título. Una apasionante forma de escribir mezclando ciencia y  lay languages.Intencionadamente o no, la carrera  de Michael Chrischton ha sido paralela a la de Sir Arthur Conan Doyle, creador de Sherlock Holmes, el cual precisamente, junto a Mark Twain ​ A Tanto Crichton como Doyle escribieron sobre dinosaurios vivos en los tiempos modernos (Jurassic Park y El mundo perdido, este último en homenaje a la novela homónima de Conan Doyle El mundo perdido).





Me he atrevido a  " buscar la forma periodística "  para  vender  la moto y ponerle  título a la entrada: ésta.



" Diez amenazas de Andromeda".

En realidad los NPS ( New  psychotropic drugs)  y muy especialmente los opioides sintéticos si que son  peligrosas drogas que se llevan por  delante muchos de sus usuarios. Los casos más conocidos fueron los de  el cantante Prince o el actor Philip Seumann.

A manera de prólogo vamos a recoger algunos de los  "early warning" de  diversos incidentes que han sucedido con éste tipo de drogas.

Ejemplo 1: 







Se ha recibido desde el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías notificación del fallecimiento de una persona en un servicio de urgencias de un hospital de Suecia.

Al parecer, cuatro personas que dijeron haber consumido 5-EAPB, en forma de comprimidos, acudieron al servicio de urgencias. Una de ellas sufrió parada cardiaca y falleció. Las otras tres mostraron dilatación pupilar y euforia.  

El 5-EAPB es un aminoalquilbenzofurano, cuya estructura se relaciona con la del 5-APB y la del 5-MAPB


 Ejemplo 2: 










El Instituto sueco de Ciencias Forenses no ha confirmado aún la identificación de la sustancia.

1. quinolin-8-yl 1-pentil-1H-indazol-3-carboxylato (análogo PB-22 indazol)
2. quinolin-8-yl 1-(5-fluoropentil)-1H-indazol-3-carboxylato (análogo 5F-PB-22 indazol AM-2201 )



Estas dos sustancias muestran una estructura similar al PB-22 y al 5F-PB-22, que son derivados quinolinil carboxilados de los ya conocidos cannabinoides sisntéticos JWH-018 y AM-2201. Es por ello que se cree que estas dos nuevas sustancias puedan actuar sobre los receptores cannabinoides.

La detección de las sustancias se realizó a partir de muestras de hierbas contenidas en bolsitas de plástico, etiquetadas con el nombre de Herbalmixx’, que fueron decomisadas por la Policía de Hungría en julio de 2013.
La identificación de las sustancias se llevó a cabo mediante cromatografía de gases/ espectrometría de masas (GC/MS), infrarrojos (IR) y resonancia nuclear magnética (NMR), en el Instituto de Ciencias Forenses de Hungría.

Ejemplo 3.










La sustancia 2. quinolin-8-yl 1-(5-fluoropentil)-1H-indazol-3-carboxylato (análogo 5F-PB-22 indazol) fue notificada recientemente por:



§    Suecia (noviembre 2013), a partir de una muestra de polvo beige claro.  
§    Finlandia (diciembre 2013) e identificada en un envío que contenía polvo de color blanco procedente de China.
§    Letonia (enero 2014) en una muestra de hierbas.  


Ejemplo 4










Análogo PB-22 indazol











Ejemplo 5 









Difenidina
Desde el Sistema de Alerta Temprana del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, nos llega información sobre la notificación, por parte de Reino Unido e Italia, de una nueva sustancia: 1-(1,2-Difeniletil)piperidina (difenidina).

Se trata de un bloqueante de los canales del receptor NMDA, que ha sido objeto de estudio para el tratamiento de la neurotoxicidad.

Italia ha notificado la detección de esta sustancia a partir del decomiso de un envío que contenía una bolsa de plástico con 1,040 gramos de polvo blanco y que fue decomisado por la Policía italiana en noviembre de 2013. La bolsa mostraba como etiquetado ‘Research Sample, GC/MS Reference Use Only’ (“Muestra para investigación, uso exclusivo como referencia para GC/MS”). La identificación de la sustancia se llevó a cabo mediante espectrometría de masas de alta resolución (HRMS/ LC-HRMS).

Reino Unido ha notificado también la detección de esta sustancia en una muestra comprada en Internet
www.researchchemicals.co.uk
por TICTAC Communications en noviembre de 2013. La identificación se llevó a cabo mediante cromatografía de gases/ espectrometría de masas (GC-MS) y se está a la espera de obtener los resultados del estudio de resonancia nuclear magnética (NMR).  







 Ejemplo 6.

N metil 2 CB 
Se envía información recibida desde el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías sobre la notificación, por parte del punto focal de Finlandia de:   4-bromo-N-methyl-2,5-dimethoxyphenethylamine (N-methyl-2C-B)
Esta sustancia pertenece al grupo de las feniletilaminas y es un derivado N-metilado del 2C-B, por lo que es esperable que produzca efectos estimulantes y alucinógenos.

El departamento de Aduanas de Finlandia decomisó 0,1 gramos de polvo de color blanco durante un registro domiciliario en Helsinki, el pasado 12 de agosto de 2013.  La muestra contenía también 2C-B.

Con respecto a su identificación analítica, el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías advierte que, según la información recibida de los laboratorios del departamento de Aduanas de Finlandia, el (N-metil-2C-B) puede confundirse con otra sustancia (DOB), en el caso de que se utilice como único medio de identificación la técnica GC/MS. La diferenciación pudo realizarse gracias a la utilización de LC/MS (ion-trap). Posteriormente, se determinó la estructura del N-methyl-2C-B mediante estudio de resonancia magnética (NMR).




Ejemplo 7.


Fórmula molecular: C11H16BrNO2

2 Me-difenidina.

Se envía información sobre una nueva sustancia que ha sido notificada al Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías por Reino Unido: 1-(1-(2-metoxifenil)-2-feniletiletilpiperidina: ‘2-MeO-difenidina’
La 2-MeO-difenidina es un derivado de la 1,2-difeniletilpiperidina, que es un bloqueante de los canales de NMDA (N-metil-D-aspartato). Esta sustancia se encuentra disponible en Internet bajo la denominación “MXP” (mostrando similitud con la metoxetamina, cuya denominación suele acortarse “MXE”).
La sustancia notificada por Reino Unido fue obtenida a partir de una muestra de 500 miligramos polvo blanquecino, comprado en Internet por TICTAC Communications en noviembre de 2013. La identificación fue confirmada por espectrometría de masas, resonancia nuclear magnética y espectroscopía de Fourier con infrarrojos (FT-IR). Se adjuntan en este correo los datos analíticos correspondientes, proporcionados por el punto focal de Reino Unido.
Estructura molecular:

Fórmula molecular: C20H25NO
Peso molecular: 295.4186 g/mol





Ejemplo 8.


 
Al objeto de dar cumplimiento a un requerimiento del OEDT, acerca de la reciente detección de una nueva sustancia psicoactiva en Europa denominada para-metil-4-metilaminorex,

dos nuevas sustancias notificadas al Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías por Hungría: 4-metilpiperazin-1-il)-(1-pentilindol-3-il)metanona (Mepirapim), 1-(3,4-dimetilfenil)-2-(etilamino)propan-1-ona (3,4-dimetiletcatinona o 3,4-DMEC



Ejemplo 9 



El Mepirapim es un agonista sintético de los receptors cannabinoides que comparte la porción 1-pentil-3-indol con otro compuesto de este mismo grupo: JWH-018, con la diferencia de que contiene un grupo 4-metilpiperazina en lugar de un grupo naftol.
Este compuesto ha sido detectado, junto con compuestos del grupo -NBOMe en productos ilegales in Japón (ver cita bibliográfica más abajo).
En Hungría, el Mepirapim se encuentra incluido en la categoría C de sustancias psicoactivas  y sometido a medidas de control establecidas  por normativa del gobierno húngaro (66/2012).

Esta sustancia fue obtenida a partir de dos decomisos realizados por la Policía (492,2 gramos de polvo de color rosado) y por el Departamento de Aduanas de Hungría (508 gramos de polvo), a finales de 2013. La identificación se realizó mediante estudios de espectometría de masas y resonancia nuclear magnética (FTIR, GC/MS y NMR).

Estructura molecular:
Fórmula molecular:C19H27N3O

Peso molecular: 313,44(2)g/mol
 Uchiyama, N., Shimokawa, Y., Matsuda, S., Kawamura, M., Kikura-Hanajiri, R. and Goda, Y. ( 2014) Two new synthetic cannabinoids, AM-2201 benzimidazole analog (FUBIMINA) and (4-methylpiperazin-1-yl)(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanone (MEPIRAPIM), and three phenethylamine derivatives, 25H-NBOMe 3,4,5-trimethoxybenzyl analog, 25B-NBOMe, and 2C-N-NBOMe, identified in illegal products. Forensic Toxicology 32(1), pp. 105-115



Ejemplo 10.
La 3,4-Dimetiletcatinona (3,4-DMEC)  es una catinona, con sustitución en su anillo, que resulta de la sustitución del hidrógeno por un grupo metilo en la posición meta de la 4-metiletcatinona (4-MEC).
En Hungría, la (3,4-DMEC) se encuentra incluida en la categoría C de sustancias psicoactivas  y sometida a medidas de control establecidas  por normativa del gobierno húngaro (66/2012).

Esta sustancia fue obtenida a partir del decomiso, por parte de la Policía húngara, de 8, 99 gramos de polvo de color amarillo en feberero de 2013, en Érd. La muestra contenía también NEB (N-ethilbufedrona) y 3,4-DMMC (3,4-dimetilmetcatinona). La identificación se realizó mediante estudios de espectrometría de masas (GC/MS).
Estructura molecular:
Fórmula molecular: C13H19NO
Peso molecular: 205,30(1)g/mol

DEDICATORIA: Para AMELIA.




domingo, 12 de abril de 2020

El COVID-19 , unión al receptor mediante su anclaje a la Spike protein.

DEDICATORIA: Para   Amelia: 










En un artículo ya histórico publicado en Nature y con la resolución  a 2,5 Amstrong de la unión entre  h ACE/2 y el SARS-CoV-2 en su  dominio de union ( RBD),










 vemos  como  hay una unión entre la hélice N del receptor para angiotensina y el virus ( eso se llama RBM) . Está representado  con la flecha naranja.

. Y hay que distinguir entre lo que es RBD y RBM. No es lo mismo.RBD: es el Dominio union ( region binding dominium) ,es la parte del  COVID19 que se une al receptor de la  angiotensina  humana ( h ACE/2),que lo tienen aquí en su estructura por crio EM.



 que es bastante abundante en células epiteliales del pulmón y en otros parénquimas del cuerpo humano. Esto explicaría otros  síntomas del virus, como las lesiones dermatológicas simulando excoriaciones  en extremidades acras y la miocarditis o los fallos renales agudos. Estos últimos también se explicarían por la catarata de citokinas que provoca el SARS-CoV-2 o COVID19 en el  cuerpo  de la especie humana.


El RBM es otra cosa: es el motivo de unión al receptor. Es una parte más pequeña del COVID, que se une específicamente con una helice N terminal del  hACE/2.









La comparación entre los complejos SARS-CoV RBD/hACE2 y SARS-CoV-2 RBD/hACE2 permite entender por qué es más infectiva COVID-19 que SARS.

 La SARS-CoV-2 RBM forma un interfaz de unión más grande y con más contacto con hACE2 que SARS-CoV RBM; se ha intentado explicar por química  farmacéutica , razonándose  que una de las razones es que el puente salino entre SARS-CoV RBD y hACE2 es más débil que el de SARS-CoV-2 RBD y hACE2, pero más favorable energéticamente.




 Además, la estructura cristalina del complejo también contiene glicanos acoplados a los cuatro sitios de hACE2 y el sitio de RBD. Esa es la  excusa que los que defienden la etiologia de  la mutación natural del virus desde el murciélago, con o sin pasar por un vector intermedio. Esta teoría es extremadamente discutible, al emnos a día de hoy. Hay una  cientifica  Judy Mikovits, que defiende que el virus es un arma biológica.


 Volveremos sobre ésto.Da mucho juego. Eterna discusión entre  Verschwörungtheorie y los que deefienden el caractere  "natural" del virus por mutaciones interespecies o  a través de un huésped intermedio.

El glicano acoplado a Asn90 de hACE2 forma un enlace de hidrógeno con Arg408 del núcleo de RBD; esta interacción se conserva entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV.

Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y SARSCoV RBMs son sutiles, pero afectan a las conformaciones de los lazos en las crestas de unión al receptor (receptor-binding ridge en la figura). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es crítico en la unión. 


SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 tienen un resto  con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y bat-CoV RaTG13 muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val/Gln-Glu/Thr-Gly; así la conformación del bucle cambia gracias a que las glicinas son más flexibles. 

Este cambio favorece la unión RBD/hACE2. Además, la hendidura hidrófoba que se forma  tiene una conformación más compacta gracias a los puentes de hidrógeno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca más cerca de hACE2.

La comparación con SARS-CoV RBM muestra que estos pequeños cambios estructurales de SARS-CoV-2 RBM son más favorables para la unión con hACE2.


 Son diferencias escasas , pero desde el punto de vista funcional, decisivas.

Se han descrito  dos  puntos  críticos de unión (virus-binding hotspots), el punto crítico hotspot-31 en el puente salino Lys31 y Glu35, y el hotspot-353 en otro puente salino entre Lys353 y Asp38. 

Estos dos puentes salinos son débiles, debido a la gran distancia en la interacción, pero como están encerrados en un entorno hidrófugo, que reduce la constante dieléctrica efectiva, su energía de enlace es mayor. 

¿Cómo ataca el COVID al organismo? 

El nudo gordiano de éste ataque o anclaje  del virus:la   llamada proteína S ( spike protein) que es el sitio de unión o de anclaje ( dividido en dos subunidades; S1 encargada de la unión o anclaje del virus y la subunidad S2, encargada de la fusión).




Esta proteína S está en contínua rotación. Tiene dos  estructuras  dinámicas :  up y down.




La proteasa de hACE/2 rompe la proteína S en dos y libera un epítopo proteico el cual permite la unión con la célula humana.



Dentro vídeo.




Para ello, la proteína S ha de estar en una determinada posición. Ver vídeo en la bitácora, con una posicion "up" y otra " down" .


Esta peculiar estructura de la proteína S hace que interrelacione con una proteasa que hace un "cleavage" o rotura de la misma  mediante


a)Una proteasa de furina
b) Una  proteína llamada TMPRSS2. ( Interfiriendo éste paso es donde se encuentra el mecanismo de acción de dos posibles  antivirales, Camustat u Nafamustat.











Dicho en sencillo es así. El proceso parece ser bastante , muchísimo, mas complicado.





Sabemos igualmente que para que el COVID19 entre dentro de la célula epitelial del pulmón, su target o diana más adecuado, necesita de una proteasa furilo ( lo explicamos en otro artículo). Y sabemos que hay sustancias como el Mesilato de Camustat y el Nafamustat que actúan a ese nivel anulando la proteína TMPRSS.






Esta figura de arriba  muestra la estructrura primaria. El genoma del COVID19 es de 29-32 kilobases, siendo una  sola cadena de  RNA que se replica  en el sentido de las aGUJAS DEL RELOSJ Está el dominio terminal N (NTD) antecede al dominio de unión con el receptor (RBD) que incluye el motivo de unión con el receptor (RBM). Tras los subdominios SD1 y SD2, y el péptido de fusión (FP), aparecen las dos regiones de héptadas repetidas, HR1 y HR2.Se están probando fármacos que  actúan sobre éstos dominios Hr1 y Hr2.
 Finaliza la región transmembrana (TM) y el dominio intracelular (IC).

miércoles, 8 de abril de 2020

Mesilato de Camostat como posible fármaco contra COVID-19.





FUENTES:

( Figura tomada de Science)

 doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052. 



La pandemia por el SARS-CoV-2 ha hecho que se desencadene  una frenética búsqueda de fármacos con actividad del citado virus.

 Hasta ahora se han empleado :  Lopinavir, Ritonavir, Remdesivir,  antipalúdicos, interferon beta, Tocilizumab ( una anti Interleukina 6 para "detener la catarata de citokinas"), Ivermectina, Camostat

 

Pero hay un fármaco que ha pasado un poco mas desapercibido: no creo que valga para mucho, pORque toda su actividad  sobre el COVID-19 es  SOLAMENTE "in vitro".

Pero aquí se lo presento, por si acaso: Mesilato de Camostat. ( Hay otro homólogo, el Nafamostat, ver en otros artículod  ésta misma  bitácora) . Actúan impidiendo  la activación de una proteína de membrana  denominada  TMPRSS2, como se  ve en la fig .1.






Es un inhibidor de  la proteasa, que  "in vitro" inhibe , al parecer  la entrada del COVID-19. Por un mecanismoq ue es inhibidor de la proteasa del virus. También inhibe otras enximas relaccionadas con la inflamación, que es lo  que mata a muchos  pacientes, esa cascada de citokinas o de Interleukinas. Inhibe la  calicreína, trombina ( por eso se utilizó  o se intentó su uso clinico contra la pancreatitis.



Fig. 2. Cafamostat.

De momento es sólo un estudio publicado en  2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.


Fig. 3  Diversas  dianas terapéuticas de ataque al COVID-19.




Habrá que esperar  a más estudios que confirmen que  tiene actividad in vivo.

La proteasa principal (Mpro), también llamada proteinasa tipo-3C (3CLpro), del coronavirus SARS-CoV-2 se encuentra en la poliproteína ORF1ab.
Se ha publicado la estructura tridimensional de este dímero con una resolución de 1.75 Åmstron usando cristalografía de rayos X.
Se confirma su gran semejanza con la de SARS-CoV (que se publicó en 2003), como predecían los modelos teóricos basados en homología (la gran semejanza entre sus secuencias de aminoácidos).







NOTA FINAL:
Se está publicando tanto sobre el nuevo coronavirus (más de 200 artículos al día) y eso hace que estar al tanto de los progresos a mi particularmente me supera y pido ayuda o lo imposible: alguien de la talla capaz de usar los programas informáticos de diseño de fármaco por ordenador, por eso pedimos patrones y mecenas que se rasquen el bolsillo por 3 euros al mes o bien que nos donen los programas bioinformáticos en forma compartida.

El artículo con la estructura 3D es Linlin Zhang, Daizong Lin, …, Rolf Hilgenfeld, «X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors,» bioRxiv preprint (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879;
el artículo previo con la de SARS-CoV es Haitao Yang, Maojun Yang, …, Zihe Rao, «The crystal structures of severe acute respiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor,» PNAS 100: 13190-13195 (11 Nov 2003), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1835675100.
El artículo sobre el posible efecto del A285T en la infectividad es Jianxing Song, «2019-nCoV 3C-Like Protease carries an activity-enhancing T285 /A variation which may contribute to its high infectivity,» OSF Preprints (17 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.31219/osf.io/skznv.
Las predicciones teóricas previas: Martin Stoermer, «Homology Models of Coronavirus 2019-nCoV 3CLpro Protease,» chemRxiv preprint (05 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11637294; y Yu Wai Chen, Chin-Pang Yiu, Kwok-Yin Wong, «Prediction of the 2019-nCoV 3C-like Protease (3CLpro) Structure: Virtual Screening Reveals Velpatasvir, Ledipasvir, and Other Drug Repurposing Candidates,» chemRxiv preprint (10 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11831103 (F1000 Research).
La mayor infectividad asociada al cambio A285T (Ala285Thr) se publicó en Jianxing Song, «2019-nCoV 3C-Like Protease carries an activity-enhancing T285 /A variation which may contribute to its high infectivity,» OSF Preprints (17 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.31219/osf.io/skznv.
Por ejemplo, Anh-Tien Ton, Francesco Gentile, …, Artem Cherkasov, «Rapid Identification of Potential Inhibitors of SARS‐CoV‐2 Main Protease by Deep Docking of 1.3 Billion Compounds,» Molecular Informatics (11 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1002/minf.202000028; Zeshan Haider, Muhammad Muneeb Subhani,
Adnan Khan Niazi, «In Silico Discovery of Novel Inhibitors Against Main Protease (Mpro) of SARS-CoV-2 Using Pharmacophore and Molecular Docking Based Virtual Screening from ZINC Database,» preprints (11 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.20944/preprints202002.0431.v2; Sekhar Talluri, «Virtual Screening Based Prediction of Potential Drugs for COVID-19,» preprint (09 Mar 2020), doi: https://10.20944/preprints202002.0418.v2;
Bowen Tang, Fengming He, …, Dong Xu, «AI-aided design of novel targeted covalent inhibitors against SARS-CoV-2,» bioRxiv (08 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.03.972133;
Muhammad Usman Mirza, Matheus Froeyen, «Structural Elucidation of SARS-CoV-2 Vital Proteins: Computational Methods Reveal Potential Drug Candidates Against Main Protease, Nsp12 RNA-dependent RNA Polymerase and Nsp13 Helicase,» preprint (05 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.20944/preprints202003.0085.v1;
Ren Kong, Guangbo Yang, …, Shan Chang, «COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19,» arXiv:2003.00163 [q-bio.BM] (29 Feb 2020).
Por cierto, las simulaciones por dinámica molecular parecen indicar que los inhibidores de Mpro que son moléculas pequeñas parecen ser ineficaces, recomendándose moléculas más grandes.
Más información en Maria Bzówka, Karolina Mitusińska, …, Artur Góra, «Molecular Dynamics Simulations Indicate the COVID-19 Mpro Is Not a Viable Target for Small-Molecule Inhibitors Design,» bioRxiv (02 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.27.968008.
Por fortuna, ya se han publicado múltiples estudios sobre fármacos inhibidores de la proteasa principal de SARS-CoV-2, por ejemplo, Zhenming Jin, Xiaoyu Du, …, Haitao Yang, «Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors,» bioRxiv preprint (10 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.26.964882;
Xin Liu, Xiu-Jie Wang, «Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines,» bioRxiv preprint (29 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.29.924100;
https://www.patreon.com/posts/35075651haxzte mecenas, en vez de antener a un político parásito, mantén a un bioinformatico , a un científico.
Esta es la primera reconstrucción por ordenador de la proteasa principal de SARS-CoV-2 que se publicó ; está basada en su homología con SARS-CoV.
Aunque en la primera figura de esta pieza aparece el dímero (formado por dos copias de la proteína) que se ha cristalizado y aquí solo se presenta el monómero, se puede comprobar que son muy similares entre sí.
Por fortuna, pues varios artículos posteriores se han basado en ella para estudiar el efecto de algunos fármacos inhibidores de su actividad.
Esta reconstrucción de la proteasa principal (Mpro) del coronavirus SARS-CoV-2 muestra coloreados en celeste los residuos (aminoácidos) diferentes con dicha proteína de SARS-CoV. Solo se diferencian en 12 aminoácidos: V35L, S46A, N65S, V86L, K88R, A94S, F134H, N180K, V202L, S267A, A285T, y L286I; repito lo que ya dije más arriba, para quienes no conozcan la notación, por ejemplo, F134H (Phe134His) significa que SARS-CoV-2 tiene una F (Phe o fenilalanina) en la posición 134 de su secuencia de aminoácidos, donde SARS-CoV tiene una H (His o histidina), y así con todos los demás (tabla de aminoácidos). Puedes consultar las secuencias de referencia NP_828863.1 (SARS-CoV) y YP_009725301.1 (SARS-CoV-2).
Las diferencias entre proteasa principal de SARS-CoV-2 y SARS-CoV son tan pequeñas que podemos confiar en la reconstrucción por homología de su estructura tridimensional.
Gracias a ello podemos estudiar cómo interaccionan con esta proteasa diferentes sustancias. Ni siquiera me atrevo a clasificarlos como antivirales, porque algunos de ellos, como la Neohesperidina dihidro chalcona se extraen de la cáscara de la NARANJA MURCIANA.
La Hesperidina ataca la cadena B ( junto a velpatasvir,
neo hesperidina y etoposido).
A la cadena A la atacan Venetoclax y Diosmina. Obsérvese el error de algunos que les llaman "antivirales" cuando en realidad son moléculas que se emplean en clinica como vasodilatadores venosos.
La figura muestra la predicción para la colocación (docking pose) de otros seis inhibidores de la proteasa principal en su sitio de acción.
En concreto, N3, ebselen, carmofur, disulfiram, tideglusib y PX-12.
LLamar antiviral al disulfiram suena poco convincente, porque es un tóxico metabólicos que inhibe enzimas de metabolización del alcohol, pero se está probando de todo.
Por eso el coordinar y usar los superordenadores quánticos, los mas potentes, que podrian estudiar ala vez 86 moesculas que podrían ser útie ante la realidad actual:
NO HAY NINGUN ANTIVIRAL específico contra el COVID-19 ADMITIDO, aunque el FAVIPIRAVIR es de los mas prometedores.
Se han estudiado muchos más y se han realizado diferentes comparaciones entre ellos; por lo que parece son más eficaces las moléculas más grandes que parecen inhibir de forma más completa el sitio activo de la proteasa.
Para estudiar ésto necesitamos la tecnología de los grandes superordenadores. Y eso , como siempre, requiere, además de ingenio, dinero.


Esta batalla será larga, me temo.