En un artículo ya histórico publicado en Nature y con la resolución a 2,5 Amstrong de la unión entre h ACE/2 y el SARS-CoV-2 en su dominio de union ( RBD),
vemos como hay una unión entre la hélice N del receptor para angiotensina y el virus ( eso se llama RBM) . Está representado con la flecha naranja.
. Y hay que distinguir entre lo que es RBD y RBM. No es lo mismo.RBD: es el Dominio union ( region binding dominium) ,es la parte del COVID19 que se une al receptor de la angiotensina humana ( h ACE/2),que lo tienen aquí en su estructura por crio EM.
que es bastante abundante en células epiteliales del pulmón y en otros parénquimas del cuerpo humano. Esto explicaría otros síntomas del virus, como las lesiones dermatológicas simulando excoriaciones en extremidades acras y la miocarditis o los fallos renales agudos. Estos últimos también se explicarían por la catarata de citokinas que provoca el SARS-CoV-2 o COVID19 en el cuerpo de la especie humana.
El RBM es otra cosa: es el motivo de unión al receptor. Es una parte más pequeña del COVID, que se une específicamente con una helice N terminal del hACE/2.
La comparación entre los complejos SARS-CoV RBD/hACE2 y SARS-CoV-2 RBD/hACE2 permite entender por qué es más infectiva COVID-19 que SARS.
La SARS-CoV-2 RBM forma un interfaz de unión más grande y con más contacto con hACE2 que SARS-CoV RBM; se ha intentado explicar por química farmacéutica , razonándose que una de las razones es que el puente salino entre SARS-CoV RBD y hACE2 es más débil que el de SARS-CoV-2 RBD y hACE2, pero más favorable energéticamente.
Además, la estructura cristalina del complejo también contiene glicanos acoplados a los cuatro sitios de hACE2 y el sitio de RBD. Esa es la excusa que los que defienden la etiologia de la mutación natural del virus desde el murciélago, con o sin pasar por un vector intermedio. Esta teoría es extremadamente discutible, al emnos a día de hoy. Hay una cientifica Judy Mikovits, que defiende que el virus es un arma biológica.
Volveremos sobre ésto.Da mucho juego. Eterna discusión entre Verschwörungtheorie y los que deefienden el caractere "natural" del virus por mutaciones interespecies o a través de un huésped intermedio.
El glicano acoplado a Asn90 de hACE2 forma un enlace de hidrógeno con Arg408 del núcleo de RBD; esta interacción se conserva entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV.
Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y SARSCoV RBMs son sutiles, pero afectan a las conformaciones de los lazos en las crestas de unión al receptor (receptor-binding ridge en la figura). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es crítico en la unión.
SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 tienen un resto con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y bat-CoV RaTG13 muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val/Gln-Glu/Thr-Gly; así la conformación del bucle cambia gracias a que las glicinas son más flexibles.
Este cambio favorece la unión RBD/hACE2. Además, la hendidura hidrófoba que se forma tiene una conformación más compacta gracias a los puentes de hidrógeno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca más cerca de hACE2.
La comparación con SARS-CoV RBM muestra que estos pequeños cambios estructurales de SARS-CoV-2 RBM son más favorables para la unión con hACE2.
Son diferencias escasas , pero desde el punto de vista funcional, decisivas.
Se han descrito dos puntos críticos de unión (virus-binding hotspots), el punto crítico hotspot-31 en el puente salino Lys31 y Glu35, y el hotspot-353 en otro puente salino entre Lys353 y Asp38.
Estos dos puentes salinos son débiles, debido a la gran distancia en la interacción, pero como están encerrados en un entorno hidrófugo, que reduce la constante dieléctrica efectiva, su energía de enlace es mayor.
¿Cómo ataca el COVID al organismo?
El nudo gordiano de éste ataque o anclaje del virus:la llamada proteína S ( spike protein) que es el sitio de unión o de anclaje ( dividido en dos subunidades; S1 encargada de la unión o anclaje del virus y la subunidad S2, encargada de la fusión).
Esta proteína S está en contínua rotación. Tiene dos estructuras dinámicas : up y down.
La proteasa de hACE/2 rompe la proteína S en dos y libera un epítopo proteico el cual permite la unión con la célula humana.
Dentro vídeo.
Para ello, la proteína S ha de estar en una determinada posición. Ver vídeo en la bitácora, con una posicion "up" y otra " down" .
Esta peculiar estructura de la proteína S hace que interrelacione con una proteasa que hace un "cleavage" o rotura de la misma mediante
a)Una proteasa de furina
b) Una proteína llamada TMPRSS2. ( Interfiriendo éste paso es donde se encuentra el mecanismo de acción de dos posibles antivirales, Camustat u Nafamustat.
Dicho en sencillo es así. El proceso parece ser bastante , muchísimo, mas complicado.
Sabemos igualmente que para que el COVID19 entre dentro de la célula epitelial del pulmón, su target o diana más adecuado, necesita de una proteasa furilo ( lo explicamos en otro artículo). Y sabemos que hay sustancias como el Mesilato de Camustat y el Nafamustat que actúan a ese nivel anulando la proteína TMPRSS.
Esta figura de arriba muestra la estructrura primaria. El genoma del COVID19 es de 29-32 kilobases, siendo una sola cadena de RNA que se replica en el sentido de las aGUJAS DEL RELOSJ Está el dominio terminal N (NTD) antecede al dominio de unión con el receptor (RBD) que incluye el motivo de unión con el receptor (RBM). Tras los subdominios SD1 y SD2, y el péptido de fusión (FP), aparecen las dos regiones de héptadas repetidas, HR1 y HR2.Se están probando fármacos que actúan sobre éstos dominios Hr1 y Hr2.
Finaliza la región transmembrana (TM) y el dominio intracelular (IC).
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