Inmunoevasión de la variante delta a los anticuerpos monoclonales.

La variante delta B 1.612.2 fue descubierta en el estado indio de Maharashtra en enero del 2021. Hasta esos momentos la India había manejado "aceptablemente" bien la pandemia, teniendo en cuenta su enorme población y lo insustancial de sus sistema sanitario, muy escaso, pero a consecuencia de ésta nueva variante , la situación se trastocó completamente, produciéndose el colapso de los hospitales y entre 40.000 y 70.000 muertos. Esta variante delta según un estudio de Nature reciente presenta inmunresistencia a ser neutralizada 5,7 veces superior al wild type wild , mientras que la variante alfa presenta 2,3 veces mas resistrencia y la beta 8,2 veces mas inmuno resistentetralizada por los anticuerpos monoclonales. Este muy reciente estudio demuestra que 16 de 26 anticuerpos neutralizantes no fueron capaces de producir la inactivacion del virus. El estudio indica que el Bamnalimibad fracasó en tratar los casos con la variante delta y beta mientras que el Invilumad tuvo que se empleado en asociación ( el llamdo cóctel Regeneron). La mayoría de las mutaciones del SARS Co V 2 son .

Medicamentos para ricos: los anticuerpos monoclonales cuestan mas de 20.000 euros el tratamiento. Por lo tanto no están al alcance de cualquiera y son medicamentos que sólo pueden usarse en enfermos muy concretos y por parte de intensivistas o internistas cualificados. Los anticuerpos monoclonales contra la espícula del SARS-CoV-2 inducidos por las vacunas se clasifican en cuatro clases, según la región de la espícula en las que se encuentran sus epítopos. mayoría de las mutaciones se pr0oducen en el RBD ( receptor binding domanin) o en el sector NTD.

Los Ab monoclonales de clases 1 y 2 bloquean la unión entre el receptor humano ACE2 y el RBD de la espícula (recuerda que el RBD es el dominio de unión al receptor y que el receptor ACE2 es la enzima convertidora de angiotensina 2); los de clase 1 solo lo logran para la conformación «arriba» de la espícula, mientras los de clase lo hacen en ambas conformaciones, tanto «arriba» como «abajo». Los anticuerpos de clases 3 y 4 son incapaces de bloquear la unión hACE2–RBD, pero dificultan la fusión de membranas entre el coronavirus y la célula hospedadora; los de clase 4 se unen a su epítopo solo en la conformación «arriba» y los de clase 3 en ambas conformaciones. La figura que abre esta entrada muestra a la izquierda la unión a n de dos anticuerpos, CV30 de clase 1 y C104 de clase 2, y a la derecha la unión de un anticuerpo 4A8 de clase 3 al NTD de la proteína S (recuerda que el NTD es el dominio terminal N, es decir, el inicio del dominio S1 de la proteína S). Los anticuerpos de clase 1 solo pueden acceder a entre un 60 % y un 100 % de los residuos (aminoácidos) de su epítopo original en la cadena entre K417 y E484 para las variantes mutadas con N417 y K484; además, tres potentes anticuerpos (CA1, CB6 y CC12.1) ni siquiera logran unirse al RBD de la espícula mutada. Los anticuerpos de clase 2 solo pueden acceder a entre un 75 % y un 100 % de los residuos de su epítopo cuando el residuo E484 pasa a ser K484. Estos resultados implican una reducción de la eficacia de las vacunas contra las variantes sudafricana y brasileña, pero no contra la variante británica (que carece de estas dos mutaciones). ¿Se pueden predecir las variantes de escape contra los anticuerpos monoclonales? Pues parece ser que sí. Usando cultivos de levadura marcada con un cromóforo y luego viendo en modelos experimentales como actúan. Por ejemplo, en el cuadro de abajo vemos que los cuadrados negros nos indican donde actúan cada uno de los AbM (Anticuerpos monoclonales) y en que mutaciones actúan. Wang et al. han confirmado la capacidad de neutralización de los anticuerpos (IgG, IgM e IgA) inducidos por la vacuna entre 3 y 14 semanas tras la segunda dosis contra el coronavirus original; más aún, no hay diferencias significativas entre la actividad neutralizante de las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech. Otros estudios usan técnicas de inmunoneutralización sobre célklas Vero en las que se ha expresado el gen para el receptor TMPRSS2. En la figura de arriba vemos cómo podemos estudiar los diversos epítopos de la proteína S (epítopo y determinante antigénico es lo mismo), es la zona de la espiga donde se une el anticuerpo). Wang et al. han confirmado la capacidad de neutralización de los anticuerpos (IgG, IgM e IgA) inducidos por la vacuna entre 3 y 14 semanas tras la segunda dosis contra el coronavirus original; más aún, no hay diferencias significativas entre la actividad neutralizante de las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech. Se presentan resultados para su actividad neutralizante contra cuatro variantes, con mutaciones N501Y, K417N, E484K y la combinación de las tres.

Y de lo anteriormente expuesto vemos que quizás se puede predecir, en parte, futuros comportamiento y se hacen “cócteles de anticuerpos monoclonales” para asegurar la neutralización del virus. Por ejemplo, si usamos un solo AbM, el COV2-2499 vemos que hay un 31 % de variables que escapan a la acción del anticuerpo. Si le sumamos el COV2-2091, pues hay un 0 por ciento de variantes de escape. Usados individualmente serian 31 y 33 % de aparición de variables de escape.

Una mezcla de estos anticuerpos monoclonales (Regeneron o Lyco 5555) fue lo que se usó, entre otras medicaciones para tratar al ex Presidente Trump cuando se contagió. En la actualidad, la FDA americana ha admitido como tratamiento de emergencia las siguientes combinaciones de anticuerpos monoclonales. 1. Bamlanivimab. El 25 de junio del 2021 se paralizó su uso porque las variantes gamma y beta eran muy resistentes. 2. Casirivimab más Imdevimab. 3. Sotrovimab.En realidad descubierto en 2003 en un superviviente del SARS CoV 1, pero también bloquea en el epítopo la unión el CoV 2 al RBD, por lo que se ha rescatado su uso.

Lo que NO te contaron del Coronavirus.

LO QUE NO TE CONTARON DEL SARS CoV 2. Por el Dr. Juan Carlos Lopez Corbalan.

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DEDICATORIA. Para Amelia, mi madre. Fallecida, dicen que de COVID-19 , el 28 de Febrero del 2020, cuando esta patulea de gobernantes aun no había tomado ni la mas minima medida para controlar a un virus que se sabia era mortifero y ya arrasaba en Italia, a dos horas de avión de España.

NOTA IMPORTANTE ANTES DE INICIAR LECTURA. 1) Introducción de menos de media página explicando qué pretendo contar y cómo voy a hacerlo. 2) Capítulos o secciones. Cada una de ellas con una estructura y un propósito bien definidos. 3) Disgresiones finales que no van a la raíz del tema.Completamente prescindible para el científico avanzado. Mis disgresiones son eso, teorías heuristicas sin demostrar. No podemos perder el enfoque científico de este problema.

Decia Demostenes “ Estamos dispuestos a creer aquello que anhelamos”. Hay determinados virólogos como Rancaniello que toda su vida han esperado este momento: la Tormenta Perfecta. La pandemia global para verter sus cuestionables opiniones muy intrínsecamente relaccionadas con esa corriente que podríamos llamar "globalista buenista". Quizas la realidad la tenemos delante ,pero, como dice Jose Saramago: “ …un vez que recobran la vista razonan que quizás jamas estuvieron ciegos, que tal vez siguen ciegos porque se niegan a ver lo que ocurre”

INTRODUCCION. Nos encontramos en plena pandemia. Habría que retrotraerse a 1918 para encontrarnos con una situación igual. Hay una serie de sombras y aspectos sobre este nuevo Coronavirus beta ( SARS-CoV-2) ,agente etiológico de la llamada COVID-19 que , en nuestra moedsta opinión, no están claros. Hay sombras de duda razonables. ¿ cual es su origen¿ ¿Cuál es el vector interespecies¿. ¿Cuál es realmente su transmisibilidad, que no es lo mismo que contagiosidad, que no es lo mismo que infecciosidad, que no es lo mismo que letalidad, y que muchos virólogos definen mejor como “ fitness” del SARS-CoV-2 o capacidad de , por mero darwinismo o simplemente cumpliendo la caracteristica básica de los virus RNA, muta continuamente.

Tampoco sabemos exactamente el mecanismo de transmisión, ya que la OMS estuvo negando durante meses el papel que jugaban los aerosoles, circunscribiéndose solo a gotas de Pfugge de mas de 0,5 nm de diamtro para explicar su trasnmision, lo cual es , a la vista de los resultados, completamente inaceptable. Finalmente la OMS acepto las teorias del catedratico español en Colorado Jimenez.

Tampoco sabemos su carga viral minima infectante. Desconocemos que fcatores hacen que su proff Reading sea incapz de corregir los errores cometidos por su RNA polimerasa de sus 29.909 pares de bases ( wild type Wuhan, 2020) y por lo tanto no podemos predecir la aparición de variantes del virus con unas características diferentes. No están demostradas algunas aseveraciones sobre dichas variantes. Verbigracia: Por lo tanto este libro pretende contar lo que sabemos y lo que hemos sido aprendiendo a base de muchos muchísimos errores. Demasiados. No me gustan las teorias conspiratorias.

Hay una serie de Axiomas básicos en Ciencia. 1. Afirmaciones extraordinarias requieren pruebas extraordinarias. 2. La ausencia de pruebas no es prueba de ausencia. 3. Todos los virus – sin excepción- necesitan ARN mensajero (mRNA) que sea leído por los ribososmas del huésped para fabricar proteínas y completar su `proceso infectivo. 4. A dia de hoy no se ha encontrado el vector intermediario responsable del salto interespecies del SARS CoV-2 a la especie humana. 5. La inserción o aparicion de una secuencia de 4 aminoacidos con dos argininas extremadamente básicas (cargadas electro positivamente) en la región de las proteína de Corte de Furinas ( PCF) solo aparece en el SARS-CoV-2, y no en los otros seis betacoronavirus conocidos.

Los virus serian pequeños fragmentos de acidos nucleicos , sin funciones concretas. Otra definición que me gusta es “un virus es un trozo de acido nucleico rodeado de malas noticias”. La frase pertenece al Premio Nobel de Medicina 1960, Peter Brian Medawar y fue publicada como cabecera de la edición impresa del 26 de febrero de 2020 del diario El Mundo, Nosotros ni siquiera vamos disgregar sobre los virus DNA, criaturas terribles, pero mucho menos complicados que los virus RNA, que son los responsables de estas tres utimas pandemias ( SARS1, MES y SARSCoV-2). Los virus RNA son telgramas moleculares de un pasado remoto. Filogenteticamente muchos mas bragados en el arte de sobrevivir que la especie humana. Los virus RNA están en mutacion continua. Es su estigma y su maldición. Son como esos tiburones blancos ( mal simil, los e) que si dejan de nadar se caen al abismo. Los virus RNA son la pieza de cristal aperiódico que un mecanico cuantico, Erwin Schoedinger postulaba en su libro ¿Qué es la Vida

Ese libro escrito NO por un biólogo, sino por un mecanico cuantico (si, el del gato), ha sido una obra que ha influido sobre toda una pléyade de investigadores enfrascados en buscar la molecula de la vida. Watson dice en su libro “La Doble Helice” que el libro del austriaco le influyo poderosísimamente en su carrera científica. Y no es el único. Toda una brillante generación de científicos han usado los razonamientos del danes Bohr, del estruendoso neozelandes Rutheford o del mecanico cuantico Garcia Alcayne para sentar las bases del razonamiento en la Ciencia. Hoy dia Schroedinger ha pasado ser mas conocido por la plebe por su gato que por sus brillantes teorias. Se puede visitar su casa e Viena y hay una silueta de un gato que , mediante un sistema de poleas, puede verse al gato que se “mueve” por diversas zonas de su casa. Es en esta casa de Viena donde vivio con su esposa Annemarie Bertel ( luego escandalizo a las autoridades académicas inglesas de Oxford cuando mantuvo un “menage a trois” durante muchos años con su otra amante Hilde). Siempre transgresor, Schrodinger aportó dos ideas fundamentales: 1. Primero, que la vida no es ajena ni se opone a las leyes de la termodinámica, sino que los sistemas biológicos conservan o amplían su complejidad exportando la entropía que producen sus procesos . 2. Segundo, que la química de la herencia biológica, en un momento en que no estaba clara su dependencia de ácidos nucleicos o proteínas, debe basarse en un «cristal aperiódico», contrastando la periodicidad exigida a un cristal con la necesidad de una secuencia capaz de codificar información necesariamente irregular. Esta idea nuclear del austriaco influyo en el desarrollo de la Biologia Molecular y permitio descubrir el ADN como molecula “de la vida”.

PRIMER CAPITULO. Campanadas de Año 2020: el regalito de Año Nuevo. Según el John Hopkins Coronavirus Resource Center cuando escribo estas líneas vamos por los 4,2 millones de muertos y los más de 300 millones de contagiados. Esta cifras serán una infraestimación. Se calculo mas de 10 millones d emuertos dada la escasa fiabilidad de estadísticas sanitarias en Africa y Asia, con un numero de casos indudablemente superior. A dia de hoy no hay un fármaco efectivo contra este miasma. Si nos retrotraemos al viejo concepto de “la bala magica” de Ehrlich, de momento no la tenemos. Es cierto que se han conseguido mejoras en la supervivencia, que se hacen screening de nuevos fármacos y de fármacos ya previamente conocidos. Pero de momento solo la Dexametasona ha demostrado un valor estadísticamente significativo para reducir mortalidad,sin ser un antiviral, sino solo un corticoide potente . La peste negra de 1349 despoblo Europa. No fue hasta finales del siglo XIX cuando Kitasato y Yelsin , dejándose la piel en las estepas de Siberia, lograron aislar a la yersinia pestis y establecieron que era a trave de una pulga de las ratas , la Xenopsilla cheopis, como se trnsmitia esta enfermedad en sus dos variantes, bubónica y la neumónica. En la ultima Gran pandemia de “gripe Española” ( erróneo llamarla asi, no fue originada en España), se llevo entre 20 y 50 millones de personas. Hace 100 años. España se llevo el burden emocional de ser el origen, cuando en realidad es que por motivos de censura de Guerra no se pubicaban nada en los otros países, para no dar datos al enemigo. Staba la I Guerra Mundial en pelno apogeo y solamente en los peridicos españoles se hacia referencia a la enfermedad. Mas o menos lo que pasa ahora con el Oscurantismo del partido Comunista Chino. Con la falta de transparencia de los jerarcas de Beijin. Con la absoluta falta de colaboracion de China con los 5 grandes Agencias de Inteligencia ( “ the Five eyes”) : los servicios secretos de Australia, Nueva Zelanda, EEuU, Canada y Reino Unido, a los que China no ha dado ni permitido ninguna información. Y la abyecta rendición de la OMS, plegándose totalmente a las condiciones de China. Con una “Comision de Expertos” . lo tuyo es puro teatro. Un sainete. Un paripé de Comision que no ha aportado nada a esclarecer el origen d e la pandemia. Una comisión que estuvo en todo momento monitorizada por “zampolits” (palabra rusa que significa “comisario político del pueblo”) chinos. Una comisión que no tuvo acceso a las historias clínicas de los enfermos, una comisión que no pudo acceder a las fichas de los tres trabajadores del instituto de Virologia de Wuhan. Una comison que se ha plegado vergonzosamente y que nos dice, en unas de sus conclusiones que el origen de la pandemia podría ser “ comida congelada traída del extranjero”. De traca. (El ultimo regalo del partido Comunista Chino fue la caída el 1 de Abril del 2018 de la Estacion espacial China Tiangong ( traducido “Palacio celestial”), que se precipito a tierra. Esperemos que no tengan que pasar otros 79 años, como en el caso de la Gran Gripe de 1918 para saber la verdad.

Para descubrir cual fue el agente etiológico causal de la Gran pandemia de 1918 tuvimos que esperar 79 años. En 1932 se descubrieron unos cadáveres conservaos en permafrost en una aldea de Alaska, Brevig Mission. No se llego a resultados claros hasta que , en 1951 , un asceta de la microbiología, Johan Hultin ( todavía vive, con 97 años) , se intereso en el tema. Este científico sueco formado en Uppsala y emigrado a EEUU estudio empezando en 1951 y hasta 1997!!! los cadáveres conservados en permafrost de cinco de las 72 personas muertas de gripe en una aldea de Alaska llamada Brevig Mission.

No logro aislar nada, pero en 1997 un articulo de Science de Jeffery Taubenberger sobre la secuencia genética de estos cadáveres llamo su atención y uno elos cadáveres era una mujer de unos treinta años con mucho tejido adiposo que había permitido que los tejidos pulmonares permaneciesen en buen estado. Se aislo el ortomixovirus y se cerro el misterio. Unos años mas tarde el gran virologo español Adolfo Garcia Sastre y Palese, usando técnicas de plasmidos lograron “resucitar” los 8 segmentos del ortomixovirus. Y sabemos se ha logrado “ resucitar” y cultivar dicho virus en cinco de los 72 muertos de Brevig Mission., en 1918.

Un mensaje ciertamente inquietante. Virus ya erradicados como la viruela ( 1980) podemos volver a darles vida, como en una novela de mary Shelley. Mi pregunta es ¿para que se realizaban experimentos de “ganancia de función” en el Instituto de Viriologia de Wuhan ¿Que sentido tiene, salvo el de la aplicación para conseguir un arma biológica. En china la investigación biomedica esta supeditada a las necesidades del Partido Comunista y al Ejercito de la Republica de China. El coronavirus de murciélago RTag13 fue aislado por el Ejercito Chino, concretamente por el Third Military Medical University ( Chongquing) y el Research Institute for Medicine en Nanjing .

Hace unos años se ha logrado “ revivir” el poxvirus equino, lo cual abre la nada tranquilizadora posibilidad de usar virus supuestamente extintos, como el de la viruela oficialmente erradicada en 1980, puedan ser re utilizados como armas biológicas.Hablaremos mas en el capitulo “ la Biologia negra”. Descargar. Peticiones al juancarlos.lopez1@correo.gob.es

Antioxidantes y Vitamina D para ptenciar sistema inmune ante la COVID-19.

Pues al artículo no le habría dado mucha importancia , porque acostumbran a llegar por miríadas e mails y falsas terapias, pseudociencias y rmedios de la abuela para tratar la pandemia.

Pero éste me ha llamadola atenci´n porque tiene la "bendici´n apostólica" del GISAID, elorganismoque recoge todas las secuenciaciones del SARS CoV 2 en el mundo,mas de 1 millon secuenciado. Y cn la sorpesa de que existe una " variante española" del virus, cosa que no han dicho los medios de desinformación. Ya hablaremos de ella, pero se detectóen verano del 2020, justo unos dias despues que nuestr presidente sanchez( elhombre mas atractivo de Europa) dijese eso tan gracioso de " hemos vencido al virus".

Ahra no toca, pero ya volveremos sobre ésta variante española. Lo que si que quería comentar es que se están estudandomucho los niveles altos de Vitamina D ( mas de 80.000 unidades internacinales al mes,para mayors de 70añs) como factor de DEFENSA ante lainfecci´n. No me atrevo a decir nada,porque la Vtamina Des lipsolble y puede acumularse en tejido adiposo y causar toxicidad seria.Pero sería interesante ver en que quedan estos estudios realizados en países como Canadá o USA, que tienen gran partede su territorio por encima delparalelo 37 y reciben poca radiacion solar rica en Vit D.

Necesitamos al emnos 10-12mintos al dia de irradiacion solar MODERADA para sintetizar nuestra propia Vit D. Pues veremos en que quedan estos estudios,de moemnto haremos como decían los clásicos. "METRON ARISTON" ( todo en su justa medida).Ni achicharrarnos al sol, ni pálidos comouna aspirina. En cuanto al otro trabajo, el de los antioxidantes, pues podemos decir que lo de siempre.Se supone que son beneficiosos y éste artículo, que fusiloy copio, así lo explica. Front Cell Infect Microbiol. 2021 May 26;11:654813. doi: 10.3389/fcimb.2021.654813. eCollection 2021. ABSTRACT COVID-19 is a zoonotic disease with devastating economic and public health impacts globally. Being a novel disease, current research is focused on a clearer understanding of the mechanisms involved in its pathogenesis and viable therapeutic strategies. Oxidative stress and inflammation are intertwined processes that play roles in disease progression and response to therapy via interference with multiple signaling pathways. The redox status of a host cell is an important factor in viral entry due to the unique conditions required for the conformational changes that ensure the binding and entry of a virus into the host cell. Upon entry into the airways, viral replication occurs and the innate immune system responds by activating macrophage and dendritic cells which contribute to inflammation. This review examines available literature and proposes mechanisms by which oxidative stress and inflammation could contribute to COVID-19 pathogenesis. Further, certain antioxidants currently undergoing some form of trial in COVID-19 patients and the corresponding required research gaps are highlighted to show how targeting oxidative stress and inflammation could ameliorate COVID-19 severity. PMID:34123871 | PMC:PMC8188981 | DOI:10.3389/fcimb.2021.654813

De vacunas, virus y hombres.

De vacunas, virus y hombres. Dedicado :a mi madre, Amelia.

El libro de abajo me lo regaló mi madre hace unos años.Ella siempre me regalaba libros y siempre me impulsó en la investigación biomédica, siempre buscando el Bien para la Sociedad ( sea eso lo que sea). Y como farmacéutica que era ya me explicaba el sistema inmune con 6 años, contándome historias de microbios que atacaban nuestro cuerpo y como brigadas motorizadas de leucocitos, banderas de células T ó divisiones de células dendríticas acababan con los agentes infectantes. Volviendo al libro: Es del Premio Nóbel de Medicina Luc Montagnier, del Instituto Pasteur de Paris. Descubridor del HTLV-3 en en la primavera de 1983 en los ganglios de un homosexual muerto por una extraña enfermedad. Esto dio lugar a una de las mas apasionante carreras por el descubrimiento de ése agente etiológico de esa enfermedad, entre el Grupo de Robert Gallo del national Cancer Institute y el Pasteur de Jean Claude Chermann, Francoise Barré-Sinoussi y el propio Montagnier. Al virus en principio lo llamaron Human T Lymphothropic Virus, luego lo rebautizaron como HIV, el virus del SIDA.

El libro, repito, es de uno de los descubridores del VIH, y cuenta la historia apasionante del descubrimiento del agente causal del SIDA. A Montagnie rlo han fusilado mediáticaente por atreverse a decir que en el genoma de éste coronavirus hay insertados 4 fragmentos de “su” virus. Estos, concretamente. Al Journal que publicó esto, de unos científicos indios, les obligaron a retractarse del artículo...la autocensura, la peor forma de censura. A Montaigier han llamdo de todo. Senil, demente, provocador...porque hoy dia es Políticamente incorrecto decir que la COVID19 es un arma biológica china. Pero dejemos el tema para que no me borren la bitácora. Hoy hablamos de vacunas. Hacen muc ha falta. Estamos parados sin vacunar justo cuando la pandemia anda desatada. Estamos en manos de una patulea de políticos incompetentes que sólo buscan sus sillones, sus cotufas, sus prebendas. Les importa muy poco que caigan 7 ó 27. Somos material fungibles para sus fines: autoerpetuarse en sus sillones, como garrapatas hematófagas, que es lo que son. Con éste artículo pretendemos enviar un mensaje de positividad, porque las vacunas nos van a sacar de ésta situación. Son un triunfo de la ciencia, especialmente las de mRNA. Hay más de 200 vacunas en investigación y 43 de ellas están en Fase III. Se hace un estudio pormenorizados de ellas en el ANEXO III.

El interés por las nuevas variantes del coronavirus (británica, sudafricana, brasileña, etc.) ha puesto en cuestión las vacunas de ARN mensajero (mRNA-1273 de Moderna y BNT162b2 de Pfizer-BioNTech). ¿Protegen contra la infección por estas variantes? Los expertos así lo piensan, también las cifras en USA y Reino Unido, que empiezan a bajar. Disminuyen lentamente los infectados en R-Unido, un 18 por ciento menos en R.Unido esta semana. Pero allí vacunan en masa, de verdad. Esta protección de las vacunas m RNA se reduce para algunas de estas variantes; se reduce más para la sudafricana ( 501,v2) , algo menos para la brasileña y mucho menos para la británica ( VOV, B 1.1. 6 o VUI), que es la que más nos afecta y que será mayoritaria en marzo. ¿Que como sé que esa variante inglesa será mayoritaria en marzo? (no digan cepa, eso implica cambios funcionales del virus y eso no ha sucedido). Pues porque el ínclito Simón dijo hace 12 días todo lo contrario. LO BUENO: modificar el ARN de las vacunas para recuperar la eficacia ante las nuevas variantes es fácil y rápido (sin necesidad de nuevos ensayos clínicos sobre seguridad y dosis). Por ejemplo:

En ésta imagen vemos como los diseñadores de vacunas m RNA han usado técnicas de Biología molecular para sustituir un aminoácido histidina en la posición 69 por una prolina y otro aminoácido ileucina por otra prolina en la posición 79. Consecuencia: se consigue una mayor estabilidad de la estructura de la espiga. Una sustitución de una Tirosisna en laposición 53 por una fenilalanina hace que aumente la afinidad de la espiga por el receptor ACe/2. Simplificando: que llegaremos a vacunar cada año o cada cierto tiempo ( eso todavía no se sabe) con la vacuna diseñada más adecuada. El haya una variante nueva no debe darnos pánico. ¿Cuándo modificarán los fabricantes sus vacunas? Pues seguro que están en ello. Hoy día se puede seguir casi “a tiempo real” la pandemia. Secuenciaciones en masa en Reino Unido, en realidad la variante británica B 1.1.6 o VOC o VUI pudo haber saltado de cualquier sitio del mundo, pero fue detectada allí, porque llevan secuenciadas más de 125.000 casos. Seguro que lo harán durante este año, y saldrán nuevas vacunas m RNA quizás combinando versiones de sus vacunas para más de una variante. Técnicas de VR y Crio EM hacen que sepamos dónde y cuando se producen esos cambios en los aminoácidos de la “espiga. No hagan como las televisiones, que les llaman “mutaciones”. Son cambios de aminoácidos. Mutaciones es otra cosa. Aun así, recuerden, las vacunas impiden en DESARROLLO de la enfermedad, pero no la INFECCION. Una persona puede infectarse, no desarrollar la enfermedad, pero seguir transmitiendo. Me gustaría destacar un estudio in vitro de la capacidad de los anticuerpos monoclonales para neutralizar a la variante sudafricana (501Y.V2, B.1.351, o 20H/501Y.V2), caracterizada por las tres mutaciones E484K, N501Y, y K417N en el RBD de la proteína S, y por las cuatro mutaciones L18F, D80A, D215G, y R246I, y la deleción Δ242-244 en el NTD de la proteína S. Todas ellas implican una reducción en el área superficial de la espícula accesible a los anticuerpos inducidos por la vacuna, que está diseñado en base al genoma de referencia del coronavirus cuando se secuenció en Wuhan, China; incluso hay anticuerpos que acaban siendo incapaces de unirse a la espícula.

Otro estudio destacable usa criomicroscopia electrónica para estudiar la capacidad neutralizante de los anticuerpos monoclonares producidos por las vacunas contra las variantes con las mutaciones más populares: E484K, N501Y, y K417N (en el RBD de la proteína S). Se ha observado que 14 de los 17 anticuerpos más potentes tienen una actividad reducida contra dichas mutaciones, en especial en la cepa sudafricana que presenta estas tres cambios en aminoácidos de la espiga. En España no debemos preocuparnos mucho por estos estudios, pues la variante con mayor impacto potencial en nuestro país es la británica y para ella la reducción de la eficacia de las vacunas actuales es pequeña. Sin embargo, cuanto más se retrase el momento en el que alcancemos la inmunidad de grupo gracias a la vacunación, más impacto negativo tendrán estas variantes.

ANEXO 1 Vacunas según país. 1) China. Hay 4 vacunas, al parece La de Cansino (nombre Convidicea Ad5). Vector adenovirus 5. La fabrica la Academia de Ciencias Militares de China. La de Sinovac (Curovac). Ya estudiada. Inactiva la subunidad S1 por beta propio lactona. Un intento de vacuna. Menos de un 50 % de eficacia. Inaceptable, pero ha sido admitida…por la OMS. La de Sinopharm Wuhan. Elaborada por el Instituto de Productos Biológicos. En Beijing. Al principio pedían la friolera de 1000 yenes, o 300 dólares, como prefieran, por ella, ahora la comercializan por 60 dólares. Son dos dosis. Y se venden por separado. La Sinopharm Beijing. Dicen los fabricantes que es una vacuna inactivada. No dan prácticamente más información. 2) USA. Dos vacunas m RNA. Traducido a lo práctico: actúan a nivel del citoplasma. Las inyectan en el deltoides ( en el hombro) y van al ganglio de la axila. Allí entran por endocitosis porque van “envueltas” en una especie de cubierta lipídica ( liposoma). Y empiezan a generar proteina S, el orgmanismo las identifica como extrañas y empiezan a secretar anticuerpos. Alos 21 dias se da otra dosis de “recuerdo” ( booster) y entre 15-25 dia sdespues ( depende de lo inmunosenescente que tengamos nuestro sistema inmune) pues ya estás razonablemente protegido el 95 % de la muestra. Dos de vectores de DNA.

Vector: se usa un virus DNA para intri¡oducir material genético en la célula en el NUCLEO, no en el CITOPLASMA como hacían las vacunas m RNA. La distinción es importante, porque el mRNA es una molecula my lábil, que se destruye muy fácilmente, casi en pocas horas. u generar la respuesta inmune. Se usan “virus capados” ( adenovirus 5 o 26) . En teoría,o pueden reproducirse después de haber cumpkdo su función. Johnson and Johnson: La vacuna Ad26.CoV. Vector adenovirus 26 que, calladamente y sin estridencias, está logrando buenos resultados. Según ellos, al día 57 se logran un 100 % de anticuerpos. 3) Inglaterra. La ChAdOx. De la Universidad de Oxford y el laboratorio Astra Zeneca. El adenovirus que usan es de tipo 5 y de chimpancé, lo cual se supone es mucho mejor, prque las otras vacunas podrían ser menos útiles porque ya se habrían producido anticuerpos previamente porque los adenovirus son infecciones muy comunes y ya podriamos tener anticuerpos que bloqueasen la eficacia de dicha vacuna por una generción de anticerpos previos. 4) India. ( Covishield) En realidad es una franquicia de Astra Zeneca, laboratorio Serum Institute of India en Pune (India). Están empezando ya a regalarla a sus países vecinos, como Maldivas.

Screening de fármacos contra la Covid 19 por supercomputación. Systematic design using supercomputer of new Drugs for treatment of COVID19.

A día de hoy se han alcanzado mas de 88. millones de infectados y cerca de 1.9 muertes, cifras que quedarán obsoletas cuado Vd. lea este artículo. La pandemia que nos afecta hace que tengamos que implementar la búsqueda de soluciones, y dichos esfuerzos parrace que van encaminados únicamente a la búsqueda de vacunas, pero también no debríamos de arrojar la toalla y no descartar el descubriniento de un fármaco antiviral efectivo, seguro, a ser posible barato, por via oral y además, si no tiene patente mejor. Lo que ha pasado con el escándalo de la Hidroxicloroquina y el tema Surgisphere es de traca. O dicho de otro modo: cómo se alteran o se intentan alterar los resultados cuando estamos hablando de un fármaco que ya es sobradamnete conocido por su acción antimalárica, pero que cuesta sólo 12 euros frente a los mas de 3000 euros que cuesta el inhibidor de la RNA polimerasa. Y ésto hace que me vea un poco oscuro el futuro del tratamiento con un fármaco antiviral . Resulta descorazonador observar que la mayoría de los antivirales que se han descubierto han sido muchas veces por serendipia, por pura chiripa, en otras palabras menos científicas. Un ejemplo de éste tipo de descubrimientos fué la Amantadina,

que inicialmente se empezó a emplear como antidepresivo, pero se vió como en personas que tenían influenza les funcionaba estupendamente . Luego, cuando la gripe aviar aparecieron el fosfato de oseltamivir (el famoso Tamiflu®),que salvó de la quiebra al laboratorio, todo sea dicho de paso. ç Luego vinieron el zanamivir ( Relenza®), peramivir (Rapivab®) y baloxavir marboxil (Xofluza®). Pero eso son tiempos pasados, no hubo -afortunadamente pandemia alguna , y los 4 millones de dosis acumulados y comprados con dinero público por la señora Ministra Trinidad Jiménez no hizo falta utilizarlos. Y la citada señora usó las "puertas giratorias" para ahora colocarse en Telefónica. Nota curiosa: prueben ustedes a surfear en la red e investigar las acciones y descargar fotos de Trini en Telefónica y verán lo que les pasa. Bien, pasemos a temas más científicos, antes de que los hombres de negro me cierren la web. Hay un interesante proyecto llamado Exscalate4cov que están desarrollando un screenig de mas de 20.000 productos con el fin de encontrar alguno con actividad contra la proteasa del SARS-CoV2. Para ello es necesario estudiar adecuadamente las estructuras de las 28 proteinas del virus y ver, usando técnicas ssofisticadas y supercomputación, si alguna de las " cavidades" de su estructura son asequibles para atacar al virus. Ver artículo de ésta misma Bitácora: Ácido Linolénico. Hay un interesante estudio pubicado en el International Journal of Molecular Sciences - Special Issue “Exscalate4CoV: Innovative High Performing Computing (HPC) Strategies to Tackle Pandemic Crisis”. del cual se han extraído las imágenes abajo mostradas. En ellas se ven la estructura tridimensional de la proteína nsp 13, así comolos heteromeros nsp-14-nsp10.

En el citado proyecto colaboran bastantes empresas europeas. Una de ellas es CHELONIA, el CECAM (Centre Européen de Calcul Atomique et Moléculaire ( www.cecam.org ), otra los laboratorios farmacéuticos italianos DOMPE, y se diseñan las estrategias para encontrar " el antiviral europeo", lo que Ehrlich llamaba, "la bala mágica". Una sustancia capaz de destruir al virus atacándolo selectivamente, como decía Erhlich en los años treinta. ¿ Dónde? Pues hay un axioma en Virología que pueden leer Vds. aquí abajo.

Y mediante el uso de supercomputadores, como se hace en Barcelona se implementan ésta búsqueda de ése antiviral milagroso que nos libre de ésta plaga. Un interesante proyecto de screening que esperemos de resultados.

El COVID-19 , unión al receptor mediante su anclaje a la Spike protein.

DEDICATORIA: Para   Amelia: 

En un artículo ya histórico publicado en Nature y con la resolución  a 2,5 Amstrong de la unión entre  h ACE/2 y el SARS-CoV-2 en su  dominio de union ( RBD),

 vemos  como  hay una unión entre la hélice N del receptor para angiotensina y el virus ( eso se llama RBM) . Está representado  con la flecha naranja.

. Y hay que distinguir entre lo que es RBD y RBM. No es lo mismo.RBD: es el Dominio union ( region binding dominium) ,es la parte del  COVID19 que se une al receptor de la  angiotensina  humana ( h ACE/2),que lo tienen aquí en su estructura por crio EM.

 que es bastante abundante en células epiteliales del pulmón y en otros parénquimas del cuerpo humano. Esto explicaría otros  síntomas del virus, como las lesiones dermatológicas simulando excoriaciones  en extremidades acras y la miocarditis o los fallos renales agudos. Estos últimos también se explicarían por la catarata de citokinas que provoca el SARS-CoV-2 o COVID19 en el  cuerpo  de la especie humana.


El RBM es otra cosa: es el motivo de unión al receptor. Es una parte más pequeña del COVID, que se une específicamente con una helice N terminal del  hACE/2.

La comparación entre los complejos SARS-CoV RBD/hACE2 y SARS-CoV-2 RBD/hACE2 permite entender por qué es más infectiva COVID-19 que SARS.

 La SARS-CoV-2 RBM forma un interfaz de unión más grande y con más contacto con hACE2 que SARS-CoV RBM; se ha intentado explicar por química  farmacéutica , razonándose  que una de las razones es que el puente salino entre SARS-CoV RBD y hACE2 es más débil que el de SARS-CoV-2 RBD y hACE2, pero más favorable energéticamente.

 Además, la estructura cristalina del complejo también contiene glicanos acoplados a los cuatro sitios de hACE2 y el sitio de RBD. Esa es la  excusa que los que defienden la etiologia de  la mutación natural del virus desde el murciélago, con o sin pasar por un vector intermedio. Esta teoría es extremadamente discutible, al emnos a día de hoy. Hay una  cientifica  Judy Mikovits, que defiende que el virus es un arma biológica.

 Volveremos sobre ésto.Da mucho juego. Eterna discusión entre  Verschwörungtheorie y los que deefienden el caractere  "natural" del virus por mutaciones interespecies o  a través de un huésped intermedio.

El glicano acoplado a Asn90 de hACE2 forma un enlace de hidrógeno con Arg408 del núcleo de RBD; esta interacción se conserva entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV.

Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y SARSCoV RBMs son sutiles, pero afectan a las conformaciones de los lazos en las crestas de unión al receptor (receptor-binding ridge en la figura). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es crítico en la unión. 

SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 tienen un resto  con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y bat-CoV RaTG13 muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val/Gln-Glu/Thr-Gly; así la conformación del bucle cambia gracias a que las glicinas son más flexibles. 

Este cambio favorece la unión RBD/hACE2. Además, la hendidura hidrófoba que se forma  tiene una conformación más compacta gracias a los puentes de hidrógeno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca más cerca de hACE2.

La comparación con SARS-CoV RBM muestra que estos pequeños cambios estructurales de SARS-CoV-2 RBM son más favorables para la unión con hACE2.

 Son diferencias escasas , pero desde el punto de vista funcional, decisivas.

Se han descrito  dos  puntos  críticos de unión (virus-binding hotspots), el punto crítico hotspot-31 en el puente salino Lys31 y Glu35, y el hotspot-353 en otro puente salino entre Lys353 y Asp38. 

Estos dos puentes salinos son débiles, debido a la gran distancia en la interacción, pero como están encerrados en un entorno hidrófugo, que reduce la constante dieléctrica efectiva, su energía de enlace es mayor. 

¿Cómo ataca el COVID al organismo? 

El nudo gordiano de éste ataque o anclaje  del virus:la   llamada proteína S ( spike protein) que es el sitio de unión o de anclaje ( dividido en dos subunidades; S1 encargada de la unión o anclaje del virus y la subunidad S2, encargada de la fusión).

Esta proteína S está en contínua rotación. Tiene dos  estructuras  dinámicas :  up y down.

Tal que: https://www.youtube.com/watch?v=cCwjLAR-0pk&feature=youtu.be

La proteasa de hACE/2 rompe la proteína S en dos y libera un epítopo proteico el cual permite la unión con la célula humana.

Dentro vídeo.

Para ello, la proteína S ha de estar en una determinada posición. Ver vídeo en la bitácora, con una posicion "up" y otra " down" .

Esta peculiar estructura de la proteína S hace que interrelacione con una proteasa que hace un "cleavage" o rotura de la misma  mediante

a)Una proteasa de furina

b) Una  proteína llamada TMPRSS2. ( Interfiriendo éste paso es donde se encuentra el mecanismo de acción de dos posibles  antivirales, Camustat u Nafamustat.

Dicho en sencillo es así. El proceso parece ser bastante , muchísimo, mas complicado.

Sabemos igualmente que para que el COVID19 entre dentro de la célula epitelial del pulmón, su target o diana más adecuado, necesita de una proteasa furilo ( lo explicamos en otro artículo). Y sabemos que hay sustancias como el Mesilato de Camustat y el Nafamustat que actúan a ese nivel anulando la proteína TMPRSS.

Esta figura de arriba  muestra la estructrura primaria. El genoma del COVID19 es de 29-32 kilobases, siendo una  sola cadena de  RNA que se replica  en el sentido de las aGUJAS DEL RELOSJ Está el dominio terminal N (NTD) antecede al dominio de unión con el receptor (RBD) que incluye el motivo de unión con el receptor (RBM). Tras los subdominios SD1 y SD2, y el péptido de fusión (FP), aparecen las dos regiones de héptadas repetidas, HR1 y HR2.Se están probando fármacos que  actúan sobre éstos dominios Hr1 y Hr2.

 Finaliza la región transmembrana (TM) y el dominio intracelular (IC).