De vacunas, virus y hombres.

De vacunas, virus y hombres. Dedicado :a mi madre, Amelia.

El libro de abajo me lo regaló mi madre hace unos años.Ella siempre me regalaba libros y siempre me impulsó en la investigación biomédica, siempre buscando el Bien para la Sociedad ( sea eso lo que sea). Y como farmacéutica que era ya me explicaba el sistema inmune con 6 años, contándome historias de microbios que atacaban nuestro cuerpo y como brigadas motorizadas de leucocitos, banderas de células T ó divisiones de células dendríticas acababan con los agentes infectantes. Volviendo al libro: Es del Premio Nóbel de Medicina Luc Montagnier, del Instituto Pasteur de Paris. Descubridor del HTLV-3 en en la primavera de 1983 en los ganglios de un homosexual muerto por una extraña enfermedad. Esto dio lugar a una de las mas apasionante carreras por el descubrimiento de ése agente etiológico de esa enfermedad, entre el Grupo de Robert Gallo del national Cancer Institute y el Pasteur de Jean Claude Chermann, Francoise Barré-Sinoussi y el propio Montagnier. Al virus en principio lo llamaron Human T Lymphothropic Virus, luego lo rebautizaron como HIV, el virus del SIDA.

El libro, repito, es de uno de los descubridores del VIH, y cuenta la historia apasionante del descubrimiento del agente causal del SIDA. A Montagnie rlo han fusilado mediáticaente por atreverse a decir que en el genoma de éste coronavirus hay insertados 4 fragmentos de “su” virus. Estos, concretamente. Al Journal que publicó esto, de unos científicos indios, les obligaron a retractarse del artículo...la autocensura, la peor forma de censura. A Montaigier han llamdo de todo. Senil, demente, provocador...porque hoy dia es Políticamente incorrecto decir que la COVID19 es un arma biológica china. Pero dejemos el tema para que no me borren la bitácora. Hoy hablamos de vacunas. Hacen muc ha falta. Estamos parados sin vacunar justo cuando la pandemia anda desatada. Estamos en manos de una patulea de políticos incompetentes que sólo buscan sus sillones, sus cotufas, sus prebendas. Les importa muy poco que caigan 7 ó 27. Somos material fungibles para sus fines: autoerpetuarse en sus sillones, como garrapatas hematófagas, que es lo que son. Con éste artículo pretendemos enviar un mensaje de positividad, porque las vacunas nos van a sacar de ésta situación. Son un triunfo de la ciencia, especialmente las de mRNA. Hay más de 200 vacunas en investigación y 43 de ellas están en Fase III. Se hace un estudio pormenorizados de ellas en el ANEXO III.

El interés por las nuevas variantes del coronavirus (británica, sudafricana, brasileña, etc.) ha puesto en cuestión las vacunas de ARN mensajero (mRNA-1273 de Moderna y BNT162b2 de Pfizer-BioNTech). ¿Protegen contra la infección por estas variantes? Los expertos así lo piensan, también las cifras en USA y Reino Unido, que empiezan a bajar. Disminuyen lentamente los infectados en R-Unido, un 18 por ciento menos en R.Unido esta semana. Pero allí vacunan en masa, de verdad. Esta protección de las vacunas m RNA se reduce para algunas de estas variantes; se reduce más para la sudafricana ( 501,v2) , algo menos para la brasileña y mucho menos para la británica ( VOV, B 1.1. 6 o VUI), que es la que más nos afecta y que será mayoritaria en marzo. ¿Que como sé que esa variante inglesa será mayoritaria en marzo? (no digan cepa, eso implica cambios funcionales del virus y eso no ha sucedido). Pues porque el ínclito Simón dijo hace 12 días todo lo contrario. LO BUENO: modificar el ARN de las vacunas para recuperar la eficacia ante las nuevas variantes es fácil y rápido (sin necesidad de nuevos ensayos clínicos sobre seguridad y dosis). Por ejemplo:

En ésta imagen vemos como los diseñadores de vacunas m RNA han usado técnicas de Biología molecular para sustituir un aminoácido histidina en la posición 69 por una prolina y otro aminoácido ileucina por otra prolina en la posición 79. Consecuencia: se consigue una mayor estabilidad de la estructura de la espiga. Una sustitución de una Tirosisna en laposición 53 por una fenilalanina hace que aumente la afinidad de la espiga por el receptor ACe/2. Simplificando: que llegaremos a vacunar cada año o cada cierto tiempo ( eso todavía no se sabe) con la vacuna diseñada más adecuada. El haya una variante nueva no debe darnos pánico. ¿Cuándo modificarán los fabricantes sus vacunas? Pues seguro que están en ello. Hoy día se puede seguir casi “a tiempo real” la pandemia. Secuenciaciones en masa en Reino Unido, en realidad la variante británica B 1.1.6 o VOC o VUI pudo haber saltado de cualquier sitio del mundo, pero fue detectada allí, porque llevan secuenciadas más de 125.000 casos. Seguro que lo harán durante este año, y saldrán nuevas vacunas m RNA quizás combinando versiones de sus vacunas para más de una variante. Técnicas de VR y Crio EM hacen que sepamos dónde y cuando se producen esos cambios en los aminoácidos de la “espiga. No hagan como las televisiones, que les llaman “mutaciones”. Son cambios de aminoácidos. Mutaciones es otra cosa. Aun así, recuerden, las vacunas impiden en DESARROLLO de la enfermedad, pero no la INFECCION. Una persona puede infectarse, no desarrollar la enfermedad, pero seguir transmitiendo. Me gustaría destacar un estudio in vitro de la capacidad de los anticuerpos monoclonales para neutralizar a la variante sudafricana (501Y.V2, B.1.351, o 20H/501Y.V2), caracterizada por las tres mutaciones E484K, N501Y, y K417N en el RBD de la proteína S, y por las cuatro mutaciones L18F, D80A, D215G, y R246I, y la deleción Δ242-244 en el NTD de la proteína S. Todas ellas implican una reducción en el área superficial de la espícula accesible a los anticuerpos inducidos por la vacuna, que está diseñado en base al genoma de referencia del coronavirus cuando se secuenció en Wuhan, China; incluso hay anticuerpos que acaban siendo incapaces de unirse a la espícula.

Otro estudio destacable usa criomicroscopia electrónica para estudiar la capacidad neutralizante de los anticuerpos monoclonares producidos por las vacunas contra las variantes con las mutaciones más populares: E484K, N501Y, y K417N (en el RBD de la proteína S). Se ha observado que 14 de los 17 anticuerpos más potentes tienen una actividad reducida contra dichas mutaciones, en especial en la cepa sudafricana que presenta estas tres cambios en aminoácidos de la espiga. En España no debemos preocuparnos mucho por estos estudios, pues la variante con mayor impacto potencial en nuestro país es la británica y para ella la reducción de la eficacia de las vacunas actuales es pequeña. Sin embargo, cuanto más se retrase el momento en el que alcancemos la inmunidad de grupo gracias a la vacunación, más impacto negativo tendrán estas variantes.

ANEXO 1 Vacunas según país. 1) China. Hay 4 vacunas, al parece La de Cansino (nombre Convidicea Ad5). Vector adenovirus 5. La fabrica la Academia de Ciencias Militares de China. La de Sinovac (Curovac). Ya estudiada. Inactiva la subunidad S1 por beta propio lactona. Un intento de vacuna. Menos de un 50 % de eficacia. Inaceptable, pero ha sido admitida…por la OMS. La de Sinopharm Wuhan. Elaborada por el Instituto de Productos Biológicos. En Beijing. Al principio pedían la friolera de 1000 yenes, o 300 dólares, como prefieran, por ella, ahora la comercializan por 60 dólares. Son dos dosis. Y se venden por separado. La Sinopharm Beijing. Dicen los fabricantes que es una vacuna inactivada. No dan prácticamente más información. 2) USA. Dos vacunas m RNA. Traducido a lo práctico: actúan a nivel del citoplasma. Las inyectan en el deltoides ( en el hombro) y van al ganglio de la axila. Allí entran por endocitosis porque van “envueltas” en una especie de cubierta lipídica ( liposoma). Y empiezan a generar proteina S, el orgmanismo las identifica como extrañas y empiezan a secretar anticuerpos. Alos 21 dias se da otra dosis de “recuerdo” ( booster) y entre 15-25 dia sdespues ( depende de lo inmunosenescente que tengamos nuestro sistema inmune) pues ya estás razonablemente protegido el 95 % de la muestra. Dos de vectores de DNA.

Vector: se usa un virus DNA para intri¡oducir material genético en la célula en el NUCLEO, no en el CITOPLASMA como hacían las vacunas m RNA. La distinción es importante, porque el mRNA es una molecula my lábil, que se destruye muy fácilmente, casi en pocas horas. u generar la respuesta inmune. Se usan “virus capados” ( adenovirus 5 o 26) . En teoría,o pueden reproducirse después de haber cumpkdo su función. Johnson and Johnson: La vacuna Ad26.CoV. Vector adenovirus 26 que, calladamente y sin estridencias, está logrando buenos resultados. Según ellos, al día 57 se logran un 100 % de anticuerpos. 3) Inglaterra. La ChAdOx. De la Universidad de Oxford y el laboratorio Astra Zeneca. El adenovirus que usan es de tipo 5 y de chimpancé, lo cual se supone es mucho mejor, prque las otras vacunas podrían ser menos útiles porque ya se habrían producido anticuerpos previamente porque los adenovirus son infecciones muy comunes y ya podriamos tener anticuerpos que bloqueasen la eficacia de dicha vacuna por una generción de anticerpos previos. 4) India. ( Covishield) En realidad es una franquicia de Astra Zeneca, laboratorio Serum Institute of India en Pune (India). Están empezando ya a regalarla a sus países vecinos, como Maldivas.

Las vacunas m RNA. Estructura .

. Como decían los clásicos: "metron ariston". Todo en su justa medida. Ni caer en la desesperación de saber que mueren cada dia 800 personas , ni optimismo patológico tipo Zp. Las vacunas nos sacarán de ésta situación. Escribo día 26 de Enero, con las cifras de COVIOD19 desbocadas y la sanidad colapsada o a punto de. Este cuadro de arriba es un principio básico de la Virología. Estas vacunas m RNA son un gran triunfo de la tecnología. Nada que ver con las cutres vacunas chinas tipo Curovac ( con unos resultados del 50,38 %, con ése porcentaje no hay seguridad de nada, lo mismo que tirar una moneda al aire: sucesos estocásticos). De risa ese porcentaje. Un truño de vacuna china hechas conn tecnología de los 50 y 60 inactivando al virus de forma ruprestre con betapropio lactona o formaldehido para producir virus inactivos o atenuados como la creada en 1937 para los flavivirus de la fiebre amarilla ( cepa 17 D). Las vacunas de Pfizer y Moderna son s otra generación de vacunas. O funcionan muy bien o no funcionan en absoluto. Pienso lo primero. Nos van a sacar de este marasmo. Ya están dando excelentes resultados y a curva de infectados está bajando en USA y Reino Unido. No las muertes, porque eso son infectados de hace 2-3 semanas. Son vacunas desarrolladas en una empresa enclavada en Rheiland Pfalz ( Renania Palatinado) ,Alemania, cerca de Mainz, la compañía BioNtech. Y nos van a sacar de éste marasmo en que nos encontramos. Estoy plenamente convencido de ello. Vacunas m RNA. Se basan en inyectar dos dosis espaciadas 21 días de 25 o 100 microgramos de RNA mensajero ( RNA m) dentro del organismo, envueltos en una capa lipídica, porque el RNA tremendamente inestable y se degrada en muy poco tiempo. EStas nanomoléculas se llaman liposomas y ya hemos dicho que el m RNA va encapsulado. Luego entra en la céula esta matriz lipídica por endocitosis y se fusionan en el CITOPLASMA e la célula ( una gran diferencia con las vacunas basadas en vectores virales, que se fusionan en el NUCLEO de la célula). Estas vacunas llevan otras modificaciones, en lugar de Uracilo y Uridina, llevan unos compuestos similares que se incorpora: a saber: pseudo uridina, 1 metil uridina, el llamado "5 prime cap" ó metil 7 guanidina, con el fin de no aumentar la inmunogenicidad y evitar reaccione alérgicas y ademas llevan un tail o cadena corta de poliadenina, para evitar que el RNA m se degrade. Observese pues lo lábil y fácilmente degradable que es el RNA m, bastan unas pocas horas para que se degrade.Por eso requeiren unas temperaturas de conservació muy bajas. Supongo que con el tiempo esto se modificará, pues afecta a la logistica de las vacunas. Ojo a los que tiene miedo: ya ven lo frágil y estable que es el mRNA ( como para meterlo en un microchip). Este RNA m se integra en en el citoplasma y genera la proteína S, que nuestro cuerpo va a detectar y crear anticuerpos neutralizantes contra dicha proteína S, de manera que luego nuestro organismo va a generar anticuepros coontra esa proteína considerandola como "extraña". Asi, cuando le virus nos infecte, esos anticuerpos estan preparados y atacan a ésa proteína S del virus, que es por donde el virus SARS-CoV 2 se ancla al organismo, en el receptor ACE/2 humano- Las reacciones alérgicas de éstas vacunas hasta el momento son muy poco relevantes, auqnue habrá que ser cauto y hacer esytudios en Fase IV, por supuesto que se han reportado son escasas y van dirigidas a los nanolípidos que lo emvuelven, no al m RNA.. Además se han modificado artificialmente dos aminoácidos dentro de la espiga, esa lisina y una valina las modificamos las que modificamos y creamos dos prolinas ( pro 986 y Pro 987) para ESTABILIZAR la espiga.

Digo esto porque estas modificaciones hacen que las vacunas puedan irse adaptando a las cepas o variantes que el virus haga en los proximos meses o años y así quizás no le tengamos tanto miedo a ésta snoticias sobre la " variante inglesa", " variante brasileña" o " variante sudafricana".

La llave: proteasas de corte de furina. ¿Diseñando antivirales de "amplio espectro"?

En la figura pueden ver que hay unas proteinas de corte de furinas, señaladas con la flecha. En la infección y posterior desarrollo de la enfermedad hay dos cleavage. 1 Producido por dichas Proteasas dependientes de furina. Que escinden la subunidad S1 de la S2. El virus, en una economía de sfuerzo encomiable, usa ésta proteína, que es humana, en su `roopio beneficio. Uno dependiente de furinas, que además es de nuestro organismo, por lo que enzima el virus usa nuestro sistema enzimático para anclarse (S1) y luego fusionarse (S2) y 2) Una proteína de fusión. Hay un cambio conformacional y pasamos de una proteína pre fusión llamada PDB-6VSB a otra proteína de post fusión llamada PDB:6LXT. Si queremos diseñar fármacos «in silicio», usando potejtes supercomputadores , quizás demos posibles antivirales como el Mesilato de Camustat que inhibe a, parecer a la TMPRSS2.

¿Cuándo se produce el «cleavage»? ¿En la superficie de la célula o en el endoplasma? ¿Ese proceso de cambio conformacional va regido por el PH? Un ph muy básico (conseguido por ejemplo tomando HCQ i¿Inhibe el proceso ? Si partimos dela base que el clevage de S1 y S2 es por la proteína de corte de furinas= tenemos algún antiviral a la vista usando supercomputación en programas in silicio.? «in silicio» #drug #hunter Si la proteína S es un trímero, es que sólo puede unirse al receptor o ligando si está en la posición «up»?

¿puede haber un cambio conformacional de S1 a S2 sin cleavage»? La vacuna china Curovac ha dado unos resultados muy pobres, sobre un 50 por ciento sólo de aumento en producción de anticuerpos. Es una vacuna china inactivada con Beta propiolactona inactiva al virus por hacer un *»stripp off» en la subunidad S1. ¿Quizás por eso apenas si genera respùesta inmunógénica.? https://drlopezcorbalan2.blogspot.com/

La Proteína E de la superficie del SARS-CoV 2, como diana de nuevos fármacos anti virales.

Para Amelia.

Sobre la superficies del virus hay 28 proteínas, una muy poco conocida es la proteína E ( de envoltura). Escuantitativamente poco importante y todavía conocemos poco de ella. Ya hemps indicado que la mayoría de los esfuerzos para luchar contra esta `pandemia van encaminadps hacia ala proeteina S. puesto que es con la q ue se produce el anclaje del virus al receptor predominante , el ACE 2 humana ( pero tambien hay otros receptores, los de la neuropilina, que serían resondables de las coagulopatías que produce el virus. La proteína S del virus podría ser la tumba de muchas vacunas, me temo, porque el virus obedece un axioma que comparten todos los virus RNA: muta. Esta necesidad de adaptación debido a sus errores en el la enzima RNA polimerasa hace que que aarezcan mutacuones. Algunas ya bastante conocidas y otras que aun no sabemos el alcance que van a tener. Habrá que esperar- El concepto "cepa" ( "strain") va unido a cambios en la funcionalidad, Mejor hablar de variantes, , producidas por errores en el procesos de polimerizacion. Filogeneticamente, los virus RNA existían antes que la especie humana-. No es un virus que mute mucho, si o comparamos con lso ortomixovirus pero muta y prueba de ello es la nueva variante, llamada B 1.1.7 , VOC ( variable of concern) o VUI ( " variable under investigation").Tienen una proof reading deficiente y por lo tanto cambia o muta dos posiciones al mes, aproximadamente. En España las secuenciaciones las hacen varis laboratorios, un de ellos es el FISABIO , de Valencia. A lo mejor sería más interesante " tenr un plan B2", por si fallan las va cunas MRNA, cuyto target es la Spike proteína. Les propongo dos, sólo de forma heurística: Amilorida y Amilorida hexametilamina. Ocupan zonas hidrofóbicas en aminoácidos fuertemente hidrofóbicos como la fenil alanina o valina y actuarían como ionóforos, interrumiendo o dificultando el transporte de cationes al inerior del virus. Esta proteína viral E (pdb id 5x29) está en la superficie del virus y es bastante enigmática , ya estaba en el SARS CoV1 de 2003. No tenemos su estructura, tan sólo su secuenciación, y con tecnicas de VR Modeling & Docking podemos ver como algunos fármacos podrían blo uear el paso de iones. Es tecnologia utiliza realidad virtual (VR) y el llamado SWISS MODEL. Las licencias de realidad virtual las lleva Nanome Inc, con científicos españoles como Daniel Grufat. Con esta tecnología pueden calcular distancias interatómicas, fuerza de los puentes de hidrógeno ) cuanto más fuertes sean los puentes de hidrógeno más estables serán las unjones del fármaco al receptor enclavado en ésos huecos o recovecos hidrófobos. Otro concepto que conviene desarrollar es como de fuertes son la uniones de puentes di sulfuro entre entre la proteina E y la proteína S. Ya que se ha postulado que están relaccinados con la infectividad del virus. Todo esto nos valdría para diseñar nuevos y mejores fármacos antivirles.y diseñar nuevod fármacos que se unan a esos "pockets" o resíduos hidrofóbicos en la estructura de la proteína. Se ha comprobado que cuanto más fuerte es la unión al receptor, más eficaz será el fármaco. Korolkovas: Química Farmacéutica.

Diseño de Fármacos "in silicio". Inhibidores de la proteasa viral derivados de la alfa ceto amida.

La pandemia actual de COVID-19 cuyo agente etiológico es el SARS-CoV-2 es responsable de la emergencia sanitaria mundial.Vamos por los dos millones de muertos y mas de 86 millones de infectados y estas cifras estarán o obsoletas en pocas horas. Se calcula que están muriendo entre 16.000 y 25.000 personas al día, no olvidemos que muchos paises en desarrollo no tienen estadísticas o no las reportan a la OMS ( Organización Marxista de la Salud). Actualmente, no existe un remedio específico disponible contra el SARS-CoV-2. En consecuencia, es fundamental desarrollar un antiviral efectivo, barato, de adminisracion oral, de buena biodispoibilidad, de toxicidad selectiva y además barato. Innecesario decir que no existe a día de hoy, ningún antiviral útil contra el SARS-CoV 2. Una de las targets teraopéuticas caces para combatir el virus podría ser inhiir la La proteasa principal del coronavirus (CoV) (Mpro también llamada 3CLpro), que juega un papel indispensable en la replicación y transcripción viral, es un objetivo interesante para el diseño de fármacos. Esta revisión recopila los últimos avances en investigación biológica y estructural, junto con el desarrollo de inhibidores dirigidos a CoV Mpros. Se prevé que los inhibidores dirigidos a CoV Mpros podrían convertirse en fármacos antivirales de amplio espectro en caso de COVID-19 y otras enfermedades relacionadas con CoV. Los resultados de la estructura cristalina y del acoplamiento han demostrado que los inhibidores de Ebselen, N3, TDZD-8 y α-cetoamida la estructura química de la alfa cetoamida y su unión la tenemos en la figura 2.

(13b) pueden unirse al "pocket" ó hueco, o bolsillo de unión al sustrato de COVID-19 Mpro. El inhibidor 13b basado en α-cetoamida inhibe la replicación de SARS-CoV-2 en células pulmonares Calu3 humanas. La RT-PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) mostró que el tratamiento con Ebselen, TDZD-8 y N3 redujo las cantidades de SARS-CoV-2, respectivamente, 20,3, 10,19 y 8,4 veces en comparación con el tratamiento en la ausencia de inhibidor. Además, la reutilización de medicamentos ya presentes para tratar COVID-19 sirve como una de las estrategias terapéuticas competentes y económicas. Varios fármacos antipalúdicos, anti-VIH y antiinflamatorios mencionados en la Tabla 2 resultaron eficaces para el tratamiento con COVID-19. Además, se encontró que la hidroxicloroquina (HCQ) es más potente que la cloroquina (CQ) para inhibir el SARS-CoV-2 in vitro. Además, el plasma convaleciente de pacientes que se han recuperado de infecciones virales puede emplearse como terapia sin la aparición de efectos adversos graves. Por lo tanto, podría ser útil examinar la seguridad y la eficacia de la transfusión de plasma convaleciente en pacientes infectados con SARS-CoV-2.

El artículo original está firmado por Neetu Tripathi , Neeraj Tripathi , Manoj Kumar Goshisht , y su doi es : 10.1007/s11030-020-10176-1, aquí lo tienen de dorma resumida, abstract en inglés, recién publicado en Enero del 2021. The COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2 is responsible for the global health emergency. Here, we explore the diverse mechanisms of SARS-CoV-induced inflammation. We presume that SARS-CoV-2 likely contributes analogous inflammatory responses. Possible therapeutic mechanisms for reducing SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses comprise FcR inactivation. Currently, there is no specific remedy available against the SARS-CoV-2. Consequently, recognizing efficacious antiviral leads to combat the virus is crucially desired. The coronavirus (CoV) main protease (Mpro also called 3CLpro), which plays an indispensable role in viral replication and transcription, is an interesting target for drug design. This review compiles the latest advances in biological and structural research, along with development of inhibitors targeting CoV Mpros. It is anticipated that inhibitors targeting CoV Mpros could be advanced into wide-spectrum antiviral drugs in case of COVID-19 and other CoV-related diseases. The crystal structural and docking results have shown that Ebselen, N3, TDZD-8 and α-ketoamide (13b) inhibitors can bind to the substrate-binding pocket of COVID-19 Mpro. α-ketoamide-based inhibitor 13b inhibits the replication of SARS-CoV-2 in human Calu3 lung cells. Quantitative real-time RT-PCR (qRT-PCR) showed that the treatment with Ebselen, TDZD-8 and N3 reduced the amounts of SARS-CoV-2, respectively, 20.3-, 10.19- and 8.4-fold compared to the treatment in the absence of inhibitor. Moreover, repurposing of already present drugs to treat COVID-19 serves as one of the competent and economic therapeutic strategies. Several anti-malarial, anti-HIV and anti-inflammatory drugs as mentioned in Table 2 were found effective for the COVID-19 treatment. Further, hydroxychloroquine (HCQ) was found more potent than chloroquine (CQ) in inhibiting SARS-CoV-2 in vitro. Furthermore, convalescent plasma from patients who have recuperated from viral infections can be employed as a therapy without the appearance of severe adverse events. Hence, it might be valuable to examine the safety and efficacy of convalescent plasma transfusion in SARS-CoV-2-infected patients. Keywords: COVID-19; Drug design; Drug repurposing; Inflammatory responses; SARS-CoV-2

Screening de fármacos contra la Covid 19 por supercomputación. Systematic design using supercomputer of new Drugs for treatment of COVID19.

A día de hoy se han alcanzado mas de 88. millones de infectados y cerca de 1.9 muertes, cifras que quedarán obsoletas cuado Vd. lea este artículo. La pandemia que nos afecta hace que tengamos que implementar la búsqueda de soluciones, y dichos esfuerzos parrace que van encaminados únicamente a la búsqueda de vacunas, pero también no debríamos de arrojar la toalla y no descartar el descubriniento de un fármaco antiviral efectivo, seguro, a ser posible barato, por via oral y además, si no tiene patente mejor. Lo que ha pasado con el escándalo de la Hidroxicloroquina y el tema Surgisphere es de traca. O dicho de otro modo: cómo se alteran o se intentan alterar los resultados cuando estamos hablando de un fármaco que ya es sobradamnete conocido por su acción antimalárica, pero que cuesta sólo 12 euros frente a los mas de 3000 euros que cuesta el inhibidor de la RNA polimerasa. Y ésto hace que me vea un poco oscuro el futuro del tratamiento con un fármaco antiviral . Resulta descorazonador observar que la mayoría de los antivirales que se han descubierto han sido muchas veces por serendipia, por pura chiripa, en otras palabras menos científicas. Un ejemplo de éste tipo de descubrimientos fué la Amantadina,

que inicialmente se empezó a emplear como antidepresivo, pero se vió como en personas que tenían influenza les funcionaba estupendamente . Luego, cuando la gripe aviar aparecieron el fosfato de oseltamivir (el famoso Tamiflu®),que salvó de la quiebra al laboratorio, todo sea dicho de paso. ç Luego vinieron el zanamivir ( Relenza®), peramivir (Rapivab®) y baloxavir marboxil (Xofluza®). Pero eso son tiempos pasados, no hubo -afortunadamente pandemia alguna , y los 4 millones de dosis acumulados y comprados con dinero público por la señora Ministra Trinidad Jiménez no hizo falta utilizarlos. Y la citada señora usó las "puertas giratorias" para ahora colocarse en Telefónica. Nota curiosa: prueben ustedes a surfear en la red e investigar las acciones y descargar fotos de Trini en Telefónica y verán lo que les pasa. Bien, pasemos a temas más científicos, antes de que los hombres de negro me cierren la web. Hay un interesante proyecto llamado Exscalate4cov que están desarrollando un screenig de mas de 20.000 productos con el fin de encontrar alguno con actividad contra la proteasa del SARS-CoV2. Para ello es necesario estudiar adecuadamente las estructuras de las 28 proteinas del virus y ver, usando técnicas ssofisticadas y supercomputación, si alguna de las " cavidades" de su estructura son asequibles para atacar al virus. Ver artículo de ésta misma Bitácora: Ácido Linolénico. Hay un interesante estudio pubicado en el International Journal of Molecular Sciences - Special Issue “Exscalate4CoV: Innovative High Performing Computing (HPC) Strategies to Tackle Pandemic Crisis”. del cual se han extraído las imágenes abajo mostradas. En ellas se ven la estructura tridimensional de la proteína nsp 13, así comolos heteromeros nsp-14-nsp10.

En el citado proyecto colaboran bastantes empresas europeas. Una de ellas es CHELONIA, el CECAM (Centre Européen de Calcul Atomique et Moléculaire ( www.cecam.org ), otra los laboratorios farmacéuticos italianos DOMPE, y se diseñan las estrategias para encontrar " el antiviral europeo", lo que Ehrlich llamaba, "la bala mágica". Una sustancia capaz de destruir al virus atacándolo selectivamente, como decía Erhlich en los años treinta. ¿ Dónde? Pues hay un axioma en Virología que pueden leer Vds. aquí abajo.

Y mediante el uso de supercomputadores, como se hace en Barcelona se implementan ésta búsqueda de ése antiviral milagroso que nos libre de ésta plaga. Un interesante proyecto de screening que esperemos de resultados.

La variante sudafricana , 501 V2. detectada Diciembre 18, versus la variante británica B 1.1.7, detectada en Septiembre.

La variante sudafricana B.1.1.7 se detectó hace seis semanas y , parece ser que esas 17 mutaciones hacen de ésta variante sea mas transmisible, aumentando el Ro entre 0,30 y0,93, lo cual seria aproximadamente un 70 por ciento mas trasmisible. Esos datos hay que cogerlos con alfileres y tendrán que ser estudiados seriamente durante varias semanas para confirmar que ese aumento dela transmisibilidad tendrá que confirmarse en las próximas semanas . Pero se estima que en el Reino Un ido un 15 % de las nuevas infecciones están relaccionadas con esa variante. Esta inoportuna variante podría ser un punto de inflexión en el desarrollo de la pandemia. No me gustan las noticias tóxicas. Como djo el filósofo Demostenes: " Tendemos a creer aquello que anhelamos".” que es un experto de la Fundación WEelcome Trust y lo remata con la inquietante frase de que “I think we’re going into an unpredictable phase now,” as a result the virus’ evolution". Las mutaciones más importantes en esta variante británica son a) dos deleciones (en posición 69-70 y 144) y b) siete sustituciones de aminoácidos denominadas N501Y, A570D, D614G, P681H ( cerca de o que se llama zona de corte de furina, o furin cleavage site: esta mutación se relacciona con la inmunidad innata) , también hay otras , las T716I, S982A y D1118H. En la variante inglesa , la sustitucion N504Y hay una sustitución de un aminoácido por otro.Así N501Y significa que en la posición 501 se ha sustituido el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y). NO IMPLICA NI DE LEJOS QUE HAYA MAS LETALIDAD. ES LA PRIMERA VEZ EN TIEMPOS DE PANDEMIA EN LA QUE SE PUEDE SEGUIR COMO SI SE TRATASE DE UN EVENTO DEPORTIVO Y CASI A TIEMPO REAL LO QUE ESTÁ PASANDO CON EL VIRUS.

Para ello están nextstrain.org

y GISAID , donde se estudian las mas de 275.000 secuencias genómicas de SARS-CoV-2 compartidas en su base de datos. Son los estudios de filogenia del virus os que nos van a marcar el desarrollo de la pandemia y la parte buena de esta desgracia es la colaboración de los científicos del mundo entero para intentar evitar muertes por esta epidemia...y por las que lleguen en los próximos años.Eta es la cuarta zoonosis en los últimos 20 años. Según el microbiólogo López Goñi, de Navarra, "se ha sugerido que el origen podría estar en una infección prolongada en un paciente inmunocomprometido donde el virus haya podido aumentar su frecuencia de mutación. Otra posibilidad es que se deba a un fenómeno de adaptación en otra especie animal susceptible y que de ahí se haya transmitido de nuevo al ser humano. También podría ocurrir que esta variante haya circulado antes en otros países donde no se disponga de un sistema de vigilancia y secuenciación y haya pasado desapercibida hasta ahora". El líder británco Boris Jonhson dijo sobre esta nuea variane que "the new variant is between 50% and 70% more transmissible". Muchos viróogo se han mostrado mucho mas cautos y precavidos .

John Bell, un inmunólogo de la Universidad de Oxford dijo " there is a “big question mark” about 501.V2, as there is still sparse evidence about it." Que un virus RNA mute es normal, dado que tienen una proof reading deficiente, y mutan mas que células eucariotas o virus DNA, pero que esa mutación cambie el desti o de esta pandemia es aún muy pronto para afirmarlo. Y generar noticias sesgadas y que induzcan a la angustia y el desánimo no es de recibo. Bell dijo igualmnete que ” it would take four to six weeks to develop a modified vaccine. We’re now in a game of cat and mouse,” dijo a Times radio y añadió que aparecerán sin duda oras variantes “These are not the only two variants we’re going to see.”

La matoría de los virólogos, como Vincent Rancaniello dan serenidad y esperanzas y toman la variante con el mismo tipo de displicencia que la variante D 614G de hace unos meses. Tranquilidad y buenos alimentos. Saldremos de ésta. Eso dicen los expertos. Lo que no se yo es a que precio. YO enterré a mi madre el 29 de Febrero 2020.