La llave: proteasas de corte de furina. ¿Diseñando antivirales de "amplio espectro"?

En la figura pueden ver que hay unas proteinas de corte de furinas, señaladas con la flecha. En la infección y posterior desarrollo de la enfermedad hay dos cleavage. 1 Producido por dichas Proteasas dependientes de furina. Que escinden la subunidad S1 de la S2. El virus, en una economía de sfuerzo encomiable, usa ésta proteína, que es humana, en su `roopio beneficio. Uno dependiente de furinas, que además es de nuestro organismo, por lo que enzima el virus usa nuestro sistema enzimático para anclarse (S1) y luego fusionarse (S2) y 2) Una proteína de fusión. Hay un cambio conformacional y pasamos de una proteína pre fusión llamada PDB-6VSB a otra proteína de post fusión llamada PDB:6LXT. Si queremos diseñar fármacos «in silicio», usando potejtes supercomputadores , quizás demos posibles antivirales como el Mesilato de Camustat que inhibe a, parecer a la TMPRSS2.

¿Cuándo se produce el «cleavage»? ¿En la superficie de la célula o en el endoplasma? ¿Ese proceso de cambio conformacional va regido por el PH? Un ph muy básico (conseguido por ejemplo tomando HCQ i¿Inhibe el proceso ? Si partimos dela base que el clevage de S1 y S2 es por la proteína de corte de furinas= tenemos algún antiviral a la vista usando supercomputación en programas in silicio.? «in silicio» #drug #hunter Si la proteína S es un trímero, es que sólo puede unirse al receptor o ligando si está en la posición «up»?

¿puede haber un cambio conformacional de S1 a S2 sin cleavage»? La vacuna china Curovac ha dado unos resultados muy pobres, sobre un 50 por ciento sólo de aumento en producción de anticuerpos. Es una vacuna china inactivada con Beta propiolactona inactiva al virus por hacer un *»stripp off» en la subunidad S1. ¿Quizás por eso apenas si genera respùesta inmunógénica.? https://drlopezcorbalan2.blogspot.com/

Diseño de Fármacos "in silicio". Inhibidores de la proteasa viral derivados de la alfa ceto amida.

La pandemia actual de COVID-19 cuyo agente etiológico es el SARS-CoV-2 es responsable de la emergencia sanitaria mundial.Vamos por los dos millones de muertos y mas de 86 millones de infectados y estas cifras estarán o obsoletas en pocas horas. Se calcula que están muriendo entre 16.000 y 25.000 personas al día, no olvidemos que muchos paises en desarrollo no tienen estadísticas o no las reportan a la OMS ( Organización Marxista de la Salud). Actualmente, no existe un remedio específico disponible contra el SARS-CoV-2. En consecuencia, es fundamental desarrollar un antiviral efectivo, barato, de adminisracion oral, de buena biodispoibilidad, de toxicidad selectiva y además barato. Innecesario decir que no existe a día de hoy, ningún antiviral útil contra el SARS-CoV 2. Una de las targets teraopéuticas caces para combatir el virus podría ser inhiir la La proteasa principal del coronavirus (CoV) (Mpro también llamada 3CLpro), que juega un papel indispensable en la replicación y transcripción viral, es un objetivo interesante para el diseño de fármacos. Esta revisión recopila los últimos avances en investigación biológica y estructural, junto con el desarrollo de inhibidores dirigidos a CoV Mpros. Se prevé que los inhibidores dirigidos a CoV Mpros podrían convertirse en fármacos antivirales de amplio espectro en caso de COVID-19 y otras enfermedades relacionadas con CoV. Los resultados de la estructura cristalina y del acoplamiento han demostrado que los inhibidores de Ebselen, N3, TDZD-8 y α-cetoamida la estructura química de la alfa cetoamida y su unión la tenemos en la figura 2.

(13b) pueden unirse al "pocket" ó hueco, o bolsillo de unión al sustrato de COVID-19 Mpro. El inhibidor 13b basado en α-cetoamida inhibe la replicación de SARS-CoV-2 en células pulmonares Calu3 humanas. La RT-PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) mostró que el tratamiento con Ebselen, TDZD-8 y N3 redujo las cantidades de SARS-CoV-2, respectivamente, 20,3, 10,19 y 8,4 veces en comparación con el tratamiento en la ausencia de inhibidor. Además, la reutilización de medicamentos ya presentes para tratar COVID-19 sirve como una de las estrategias terapéuticas competentes y económicas. Varios fármacos antipalúdicos, anti-VIH y antiinflamatorios mencionados en la Tabla 2 resultaron eficaces para el tratamiento con COVID-19. Además, se encontró que la hidroxicloroquina (HCQ) es más potente que la cloroquina (CQ) para inhibir el SARS-CoV-2 in vitro. Además, el plasma convaleciente de pacientes que se han recuperado de infecciones virales puede emplearse como terapia sin la aparición de efectos adversos graves. Por lo tanto, podría ser útil examinar la seguridad y la eficacia de la transfusión de plasma convaleciente en pacientes infectados con SARS-CoV-2.

El artículo original está firmado por Neetu Tripathi , Neeraj Tripathi , Manoj Kumar Goshisht , y su doi es : 10.1007/s11030-020-10176-1, aquí lo tienen de dorma resumida, abstract en inglés, recién publicado en Enero del 2021. The COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2 is responsible for the global health emergency. Here, we explore the diverse mechanisms of SARS-CoV-induced inflammation. We presume that SARS-CoV-2 likely contributes analogous inflammatory responses. Possible therapeutic mechanisms for reducing SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses comprise FcR inactivation. Currently, there is no specific remedy available against the SARS-CoV-2. Consequently, recognizing efficacious antiviral leads to combat the virus is crucially desired. The coronavirus (CoV) main protease (Mpro also called 3CLpro), which plays an indispensable role in viral replication and transcription, is an interesting target for drug design. This review compiles the latest advances in biological and structural research, along with development of inhibitors targeting CoV Mpros. It is anticipated that inhibitors targeting CoV Mpros could be advanced into wide-spectrum antiviral drugs in case of COVID-19 and other CoV-related diseases. The crystal structural and docking results have shown that Ebselen, N3, TDZD-8 and α-ketoamide (13b) inhibitors can bind to the substrate-binding pocket of COVID-19 Mpro. α-ketoamide-based inhibitor 13b inhibits the replication of SARS-CoV-2 in human Calu3 lung cells. Quantitative real-time RT-PCR (qRT-PCR) showed that the treatment with Ebselen, TDZD-8 and N3 reduced the amounts of SARS-CoV-2, respectively, 20.3-, 10.19- and 8.4-fold compared to the treatment in the absence of inhibitor. Moreover, repurposing of already present drugs to treat COVID-19 serves as one of the competent and economic therapeutic strategies. Several anti-malarial, anti-HIV and anti-inflammatory drugs as mentioned in Table 2 were found effective for the COVID-19 treatment. Further, hydroxychloroquine (HCQ) was found more potent than chloroquine (CQ) in inhibiting SARS-CoV-2 in vitro. Furthermore, convalescent plasma from patients who have recuperated from viral infections can be employed as a therapy without the appearance of severe adverse events. Hence, it might be valuable to examine the safety and efficacy of convalescent plasma transfusion in SARS-CoV-2-infected patients. Keywords: COVID-19; Drug design; Drug repurposing; Inflammatory responses; SARS-CoV-2