Inmunoevasión de la variante delta a los anticuerpos monoclonales.

La variante delta B 1.612.2 fue descubierta en el estado indio de Maharashtra en enero del 2021. Hasta esos momentos la India había manejado "aceptablemente" bien la pandemia, teniendo en cuenta su enorme población y lo insustancial de sus sistema sanitario, muy escaso, pero a consecuencia de ésta nueva variante , la situación se trastocó completamente, produciéndose el colapso de los hospitales y entre 40.000 y 70.000 muertos. Esta variante delta según un estudio de Nature reciente presenta inmunresistencia a ser neutralizada 5,7 veces superior al wild type wild , mientras que la variante alfa presenta 2,3 veces mas resistrencia y la beta 8,2 veces mas inmuno resistentetralizada por los anticuerpos monoclonales. Este muy reciente estudio demuestra que 16 de 26 anticuerpos neutralizantes no fueron capaces de producir la inactivacion del virus. El estudio indica que el Bamnalimibad fracasó en tratar los casos con la variante delta y beta mientras que el Invilumad tuvo que se empleado en asociación ( el llamdo cóctel Regeneron). La mayoría de las mutaciones del SARS Co V 2 son .

Medicamentos para ricos: los anticuerpos monoclonales cuestan mas de 20.000 euros el tratamiento. Por lo tanto no están al alcance de cualquiera y son medicamentos que sólo pueden usarse en enfermos muy concretos y por parte de intensivistas o internistas cualificados. Los anticuerpos monoclonales contra la espícula del SARS-CoV-2 inducidos por las vacunas se clasifican en cuatro clases, según la región de la espícula en las que se encuentran sus epítopos. mayoría de las mutaciones se pr0oducen en el RBD ( receptor binding domanin) o en el sector NTD.

Los Ab monoclonales de clases 1 y 2 bloquean la unión entre el receptor humano ACE2 y el RBD de la espícula (recuerda que el RBD es el dominio de unión al receptor y que el receptor ACE2 es la enzima convertidora de angiotensina 2); los de clase 1 solo lo logran para la conformación «arriba» de la espícula, mientras los de clase lo hacen en ambas conformaciones, tanto «arriba» como «abajo». Los anticuerpos de clases 3 y 4 son incapaces de bloquear la unión hACE2–RBD, pero dificultan la fusión de membranas entre el coronavirus y la célula hospedadora; los de clase 4 se unen a su epítopo solo en la conformación «arriba» y los de clase 3 en ambas conformaciones. La figura que abre esta entrada muestra a la izquierda la unión a n de dos anticuerpos, CV30 de clase 1 y C104 de clase 2, y a la derecha la unión de un anticuerpo 4A8 de clase 3 al NTD de la proteína S (recuerda que el NTD es el dominio terminal N, es decir, el inicio del dominio S1 de la proteína S). Los anticuerpos de clase 1 solo pueden acceder a entre un 60 % y un 100 % de los residuos (aminoácidos) de su epítopo original en la cadena entre K417 y E484 para las variantes mutadas con N417 y K484; además, tres potentes anticuerpos (CA1, CB6 y CC12.1) ni siquiera logran unirse al RBD de la espícula mutada. Los anticuerpos de clase 2 solo pueden acceder a entre un 75 % y un 100 % de los residuos de su epítopo cuando el residuo E484 pasa a ser K484. Estos resultados implican una reducción de la eficacia de las vacunas contra las variantes sudafricana y brasileña, pero no contra la variante británica (que carece de estas dos mutaciones). ¿Se pueden predecir las variantes de escape contra los anticuerpos monoclonales? Pues parece ser que sí. Usando cultivos de levadura marcada con un cromóforo y luego viendo en modelos experimentales como actúan. Por ejemplo, en el cuadro de abajo vemos que los cuadrados negros nos indican donde actúan cada uno de los AbM (Anticuerpos monoclonales) y en que mutaciones actúan. Wang et al. han confirmado la capacidad de neutralización de los anticuerpos (IgG, IgM e IgA) inducidos por la vacuna entre 3 y 14 semanas tras la segunda dosis contra el coronavirus original; más aún, no hay diferencias significativas entre la actividad neutralizante de las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech. Otros estudios usan técnicas de inmunoneutralización sobre célklas Vero en las que se ha expresado el gen para el receptor TMPRSS2. En la figura de arriba vemos cómo podemos estudiar los diversos epítopos de la proteína S (epítopo y determinante antigénico es lo mismo), es la zona de la espiga donde se une el anticuerpo). Wang et al. han confirmado la capacidad de neutralización de los anticuerpos (IgG, IgM e IgA) inducidos por la vacuna entre 3 y 14 semanas tras la segunda dosis contra el coronavirus original; más aún, no hay diferencias significativas entre la actividad neutralizante de las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech. Se presentan resultados para su actividad neutralizante contra cuatro variantes, con mutaciones N501Y, K417N, E484K y la combinación de las tres.

Y de lo anteriormente expuesto vemos que quizás se puede predecir, en parte, futuros comportamiento y se hacen “cócteles de anticuerpos monoclonales” para asegurar la neutralización del virus. Por ejemplo, si usamos un solo AbM, el COV2-2499 vemos que hay un 31 % de variables que escapan a la acción del anticuerpo. Si le sumamos el COV2-2091, pues hay un 0 por ciento de variantes de escape. Usados individualmente serian 31 y 33 % de aparición de variables de escape.

Una mezcla de estos anticuerpos monoclonales (Regeneron o Lyco 5555) fue lo que se usó, entre otras medicaciones para tratar al ex Presidente Trump cuando se contagió. En la actualidad, la FDA americana ha admitido como tratamiento de emergencia las siguientes combinaciones de anticuerpos monoclonales. 1. Bamlanivimab. El 25 de junio del 2021 se paralizó su uso porque las variantes gamma y beta eran muy resistentes. 2. Casirivimab más Imdevimab. 3. Sotrovimab.En realidad descubierto en 2003 en un superviviente del SARS CoV 1, pero también bloquea en el epítopo la unión el CoV 2 al RBD, por lo que se ha rescatado su uso.