FUENTES:
( Figura tomada de Science)
doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
La pandemia por el SARS-CoV-2 ha hecho que se desencadene una frenética búsqueda de fármacos con actividad del citado virus.
Hasta ahora se han empleado : Lopinavir, Ritonavir, Remdesivir, antipalúdicos, interferon beta, Tocilizumab ( una anti Interleukina 6 para "detener la catarata de citokinas"), Ivermectina, Camostat
Pero hay un fármaco que ha pasado un poco mas desapercibido: no creo que valga para mucho, pORque toda su actividad sobre el COVID-19 es SOLAMENTE "in vitro".
Pero aquí se lo presento, por si acaso: Mesilato de Camostat. ( Hay otro homólogo, el Nafamostat, ver en otros artículod ésta misma bitácora) . Actúan impidiendo la activación de una proteína de membrana denominada TMPRSS2, como se ve en la fig .1.
Es un inhibidor de la proteasa, que "in vitro" inhibe , al parecer la entrada del COVID-19. Por un mecanismoq ue es inhibidor de la proteasa del virus. También inhibe otras enximas relaccionadas con la inflamación, que es lo que mata a muchos pacientes, esa cascada de citokinas o de Interleukinas. Inhibe la calicreína, trombina ( por eso se utilizó o se intentó su uso clinico contra la pancreatitis.
De momento es sólo un estudio publicado en Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
Fig. 3 Diversas dianas terapéuticas de ataque al COVID-19.
Habrá que esperar a más estudios que confirmen que tiene actividad in vivo.
La proteasa principal (Mpro), también llamada proteinasa tipo-3C (3CLpro), del coronavirus SARS-CoV-2 se encuentra en la poliproteína ORF1ab.
Se ha publicado la estructura tridimensional de este dímero con una resolución de 1.75 Åmstron usando cristalografía de rayos X.
NOTA FINAL:
Se está publicando tanto sobre el nuevo coronavirus (más de 200 artículos al día) y eso hace que estar al tanto de los progresos a mi particularmente me supera y pido ayuda o lo imposible: alguien de la talla capaz de usar los programas informáticos de diseño de fármaco por ordenador, por eso pedimos patrones y mecenas que se rasquen el bolsillo por 3 euros al mes o bien que nos donen los programas bioinformáticos en forma compartida.
El artículo con la estructura 3D es Linlin Zhang, Daizong Lin, …, Rolf Hilgenfeld, «X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors,» bioRxiv preprint (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/
el artículo previo con la de SARS-CoV es Haitao Yang, Maojun Yang, …, Zihe Rao, «The crystal structures of severe acute respiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor,» PNAS 100: 13190-13195 (11 Nov 2003), doi: https://doi.org/10.1073/
El artículo sobre el posible efecto del A285T en la infectividad es Jianxing Song, «2019-nCoV 3C-Like Protease carries an activity-enhancing T285 /A variation which may contribute to its high infectivity,» OSF Preprints (17 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.31219/
Las predicciones teóricas previas: Martin Stoermer, «Homology Models of Coronavirus 2019-nCoV 3CLpro Protease,» chemRxiv preprint (05 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.26434/
La mayor infectividad asociada al cambio A285T (Ala285Thr) se publicó en Jianxing Song, «2019-nCoV 3C-Like Protease carries an activity-enhancing T285 /A variation which may contribute to its high infectivity,» OSF Preprints (17 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.31219/
Por ejemplo, Anh-Tien Ton, Francesco Gentile, …, Artem Cherkasov, «Rapid Identification of Potential Inhibitors of SARS‐CoV‐2 Main Protease by Deep Docking of 1.3 Billion Compounds,» Molecular Informatics (11 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1002/
Adnan Khan Niazi, «In Silico Discovery of Novel Inhibitors Against Main Protease (Mpro) of SARS-CoV-2 Using Pharmacophore and Molecular Docking Based Virtual Screening from ZINC Database,» preprints (11 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.20944/
Bowen Tang, Fengming He, …, Dong Xu, «AI-aided design of novel targeted covalent inhibitors against SARS-CoV-2,» bioRxiv (08 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/
Muhammad Usman Mirza, Matheus Froeyen, «Structural Elucidation of SARS-CoV-2 Vital Proteins: Computational Methods Reveal Potential Drug Candidates Against Main Protease, Nsp12 RNA-dependent RNA Polymerase and Nsp13 Helicase,» preprint (05 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.20944/
Ren Kong, Guangbo Yang, …, Shan Chang, «COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19,» arXiv:2003.00163 [q-bio.BM] (29 Feb 2020).
Por cierto, las simulaciones por dinámica molecular parecen indicar que los inhibidores de Mpro que son moléculas pequeñas parecen ser ineficaces, recomendándose moléculas más grandes.
Más información en Maria Bzówka, Karolina Mitusińska, …, Artur Góra, «Molecular Dynamics Simulations Indicate the COVID-19 Mpro Is Not a Viable Target for Small-Molecule Inhibitors Design,» bioRxiv (02 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/
Por fortuna, ya se han publicado múltiples estudios sobre fármacos inhibidores de la proteasa principal de SARS-CoV-2, por ejemplo, Zhenming Jin, Xiaoyu Du, …, Haitao Yang, «Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors,» bioRxiv preprint (10 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/
Xin Liu, Xiu-Jie Wang, «Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines,» bioRxiv preprint (29 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1101/
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Esta es la primera reconstrucción por ordenador de la proteasa principal de SARS-CoV-2 que se publicó ; está basada en su homología con SARS-CoV.
Aunque en la primera figura de esta pieza aparece el dímero (formado por dos copias de la proteína) que se ha cristalizado y aquí solo se presenta el monómero, se puede comprobar que son muy similares entre sí.
Por fortuna, pues varios artículos posteriores se han basado en ella para estudiar el efecto de algunos fármacos inhibidores de su actividad.
Esta reconstrucción de la proteasa principal (Mpro) del coronavirus SARS-CoV-2 muestra coloreados en celeste los residuos (aminoácidos) diferentes con dicha proteína de SARS-CoV. Solo se diferencian en 12 aminoácidos: V35L, S46A, N65S, V86L, K88R, A94S, F134H, N180K, V202L, S267A, A285T, y L286I; repito lo que ya dije más arriba, para quienes no conozcan la notación, por ejemplo, F134H (Phe134His) significa que SARS-CoV-2 tiene una F (Phe o fenilalanina) en la posición 134 de su secuencia de aminoácidos, donde SARS-CoV tiene una H (His o histidina), y así con todos los demás (tabla de aminoácidos). Puedes consultar las secuencias de referencia NP_828863.1 (SARS-CoV) y YP_009725301.1 (SARS-CoV-2).
Las diferencias entre proteasa principal de SARS-CoV-2 y SARS-CoV son tan pequeñas que podemos confiar en la reconstrucción por homología de su estructura tridimensional.
Gracias a ello podemos estudiar cómo interaccionan con esta proteasa diferentes sustancias. Ni siquiera me atrevo a clasificarlos como antivirales, porque algunos de ellos, como la Neohesperidina dihidro chalcona se extraen de la cáscara de la NARANJA MURCIANA.
La Hesperidina ataca la cadena B ( junto a velpatasvir,
neo hesperidina y etoposido).
neo hesperidina y etoposido).
A la cadena A la atacan Venetoclax y Diosmina. Obsérvese el error de algunos que les llaman "antivirales" cuando en realidad son moléculas que se emplean en clinica como vasodilatadores venosos.
La figura muestra la predicción para la colocación (docking pose) de otros seis inhibidores de la proteasa principal en su sitio de acción.
En concreto, N3, ebselen, carmofur, disulfiram, tideglusib y PX-12.
LLamar antiviral al disulfiram suena poco convincente, porque es un tóxico metabólicos que inhibe enzimas de metabolización del alcohol, pero se está probando de todo.
Por eso el coordinar y usar los superordenadores quánticos, los mas potentes, que podrian estudiar ala vez 86 moesculas que podrían ser útie ante la realidad actual:
NO HAY NINGUN ANTIVIRAL específico contra el COVID-19 ADMITIDO, aunque el FAVIPIRAVIR es de los mas prometedores.
NO HAY NINGUN ANTIVIRAL específico contra el COVID-19 ADMITIDO, aunque el FAVIPIRAVIR es de los mas prometedores.
Se han estudiado muchos más y se han realizado diferentes comparaciones entre ellos; por lo que parece son más eficaces las moléculas más grandes que parecen inhibir de forma más completa el sitio activo de la proteasa.
Para estudiar ésto necesitamos la tecnología de los grandes superordenadores. Y eso , como siempre, requiere, además de ingenio, dinero.
Para estudiar ésto necesitamos la tecnología de los grandes superordenadores. Y eso , como siempre, requiere, además de ingenio, dinero.
Esta batalla será larga, me temo.
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