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jueves, 14 de noviembre de 2019

Drogas letales, derivados del fentanilo : THF-F: tetrahidro furil fentanilo, U-47700 y MT-45 .




Esta  potente droga de síntesis es  un derivado del fentanilo, un potentísimo opioide, al que se le ha introducido  un grupo tetra hidro  furano, dotándole de unas  muy potentes acciones psicotrópicas y estupefacientes. 




Apareció a finales del 2016, sindo detectada tanto como líquido como  polvo.
 Previamente, en 2015 había producido un incremento en las más de 33.000  muertes por sobredosis en EEUU, de forma que se  cuadruplicaron los fallecimientos entre 1991 y  2011. 


La EMCDDA le dedicó incluso una monografía, dado su alto potencial para matar al usuario.
Hay indicios para opensar que  fue sintetizada en China.

 Ha producido, constatados, al menos  14 muertes, aunque éste número hay que tomarlo con cuidado porque muchas veces en politoxicomanías, es difícil  determiar cual de  ellas es la principal causa de muerte.

 El THF se vende como sustituto de los opioides sintéticos. Como el Fentanilo y remifentanilo están muy controlados en los hospitales  como estupefacinetes y  los Servicios de Farmacia Hospitalaria llevan muy en serio su contabilidad, éstas sustancias no específicamente prohibidas eran una alternativa lógica entre el eterno problema : sustancias no sometidas a fiscalización proque son demasiado novedosas para que las Administraciones sanitarias  les haya dado tiempo a prohibirlas.

El U47700: algunas fuentes  lo relaccionan con la muerte del cantante Prince, con las naturales reservas.
 Es otro opiáceo sintético , esta vez patente del Laboratorio Upjonh con una actividad 8 veces más alta que la morfina.


junto con el fentanilo "clásico".
]





 
  Actúa sobre los receptores  kappa de la morfina  y está muy relacionado estructuralmente con los compuestos U-50488U-69,593,
Fig. 1 U-47000, estructura química.

El MT 45  es otro opioide sintético también de patente de los años 70 del Laboratorio  Dainippon Pharmaceuticals.
 Está sometido a fiscalización por el DEA ( Schedule I), desde 2018.





lunes, 11 de noviembre de 2019

Receptores Cannabinoides y Diseño de Nuevos Fármacos.




Existen dos tipos de receptores  para los cannabinoides, los CB1 y los CB2.
Los CB1 están en la corteza cerebral. Y son los responsable de sus acciones psicodislépticas.
Los receptores CB2 están en el tracto esplénico y son los responsables de las acciones inmunológicas y antiinflamatorias de éstos compuestos.

En los últimos años   abundan los artículos que hablan de las bondades terapéuticas de los cannabinoides para determinadas enfermedades; por ejemplo para el dolor  de cáncer en pacientes terminales, glaucoma, epilepsia, nausea, etc...


 El diseño de nuevas moléculas de cannabinoides nos permitiría tener compuestos  que  no sean agonistas sobre los receptores Cb1 ( con lo que no tendrían las temidas acciones sobre la corteza cerebral) y que fueran agonistas sobre los CB2 ( diseño de nuevos medicamentos anti inflamatorios o sobre el sistema inmune).




 Hay una relación estructural importante, demostrada por unos investigadores   ( del grupo de Jonh W.- Huffchinson, de la  Universidad de  Carolina del Sur) que nos permiten saber si determinados  compuestos son agonistas CB1 o Cb2. Y éste nudo gordiano  es la presencia  de una cadena lateral  aminoalquilindol . Son los llamados   Aaminoalquilindol análogos  (AAI) en  terminología anglosajona. Al parecer éstos compuestos  interaccionan  específica  con el receptor CB1.

Esto se demostró experimentalmente  median te  mera " fuerza bruta". usaron un compuesto, el  WIN55,212-2  al que se le fueron  reemplazando  por diferentes   cadenas metilo, propilo, etc... hasta el grupo heptilo en el carbono 2 de la molécula. Se comprobó que cuando la cadena era de entre 3 y 6 carbonos, pues aumentaba la afinidad del compuesto  por el receptor CB1.O lo que es lo mismo, aumentaban sus efectos psicotrópicos. Esto se realizó mediante radioligandos marcados.

 Esta relación de afinidad es altamente   especifica, ya que la sustitución por un grupo de siete carbonos producía  la perdida total de afinidad por el receptor CB1.

 El efecto agonista sobre el este receptor CB1 sería  el que causase los efectos  perjudiciales sobre el sistema nervioso central. Este efecto hay sido  estudiado en modelos experimentales en los cuales se han usado

 
a)  Utilizando derivados  halogenoides de los  JWH ( por ejemplo el JWH-018), que tiene descrito producir psicosis.  https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2011.01.012

b) Utilizando un antagonista competitivo demostrado,  como es la sustancia    AM 251.

El grupo de la Universidad de Clemson  ( donde  trabajó JW Huttchinson)  propugna el concepto de "Modelo  Farmacopoforos", o lo que es lo mismo, el uso del diseño de nuevos fármacos mediante el ordenador, tal como postulan los químicos-farmacéuticos,M. Afshar, ... J. Sallantin, en " Computer-Assisted Drug Design", en  Comprehensive Medicinal Chemistry II, 2007.




Fuente.