Apoptosis por Cannabinoides Sintéticos. ( JWH-015).

¿Podemos cambiar el  tiempo de vida de una célula¿




Perdón por la brusquedad de la introducción.


De la apoptosis se han escrito libros de 1000 páginas y pretender resumirlo en tres frases es tarea inalcanzable para profanos como nosotros.






 La apoptosis regula el ciclo de vida de una célula. Es la muerte celular programada. Y  tiene una importancia fundamental en la aparición ( o no) de un cáncer, por ejemplo.




 Etimológicamente proviene del griego ( ptosis: caída,  apo, de donde, a partir de que Apo pú iste  ( de donde vienes.)






El compuesto JHW-015  ,  un cannabinoide sintético de la serie  así  denominada por el acrónimo de un profesos de Carolina del Sur llamado Jonh William Hufftcninson , según un estudio de  https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.11.002 produce alteraciones  en  el complejísimo mundo de la apoptosis celular.

Fig. 1. Estructura del JWH 015.

RESUMEN

Los  cannabinoides sintéticos que actúan  agonísticamente sobre los receptores CB2 ( bazo)  podrían ser útiles antiinflamatorios/ inmunosupresores y si éste agonismo es  fuertemente selectivo, podrían estar desprovistos de los efectos indeseable de interaccionar sobre los receptores CB1 del cerebro.

Tratar Alzheimer con Cannabinoides: JWH-133 y JWH 359.

Alzheimer y  Cannabinoides

 Hay un estudio turco en el cual se lanza la atrevida hipótesis de que  quizás es posible tratar la Enfermedad de Alzheimer ( EA)  con Cannabinoides, en concreto éstos investigadores  utilizan el compuesto JWH-133, del cual se sabe que es un  agonista fuerte para el receptor CB2. 

 Este receptor  CB2  está relacionado con la acción antiinflamatoria , y se plantea la posibilidad de que tengan acciones beneficiosas, interrumpiendo   el proceso neuro degenerativa que conlleva la EA .Sabido es que la EA  hace que todos estos compuestos estén aumentados en la corteza cerebral y el hipocampo. La administración de  JWH 133, que  al parecer,  interfiere con éste proceso.

 Lo que3 hicieron es montar un modelo experimental que  indujera químicamente  una Enfermedad de Alzheimer mediante el uso de un compuesto llamado ácido  Okadaico  (    ) y luego comprobaron que el JWH-133, al parecer, reduce esa neurodegeneración.

Fig. 1 Estructura del Cannabinoide artificial JWH-133.

Para medir ésa alteración funcional que produce la EA se midieron las placas de amiloide, ( A  beta),  el TNF alfa ( factor de necrosis  tumoral), Interleukina beta, la caspasa 3 ( una enzima que juega un papel interesante en la apoptosis celular) y la proteína fosforilada tau  en la corteza cerebral de ratas en las cuales se les había  realizado una cirugía estereotáxica para inyectar intra ventricularmente dichos compuestos en ratas de experimentación.

 

Nosotros proponemos repetir los experimentos con un modelo similar y el  compuesto  JWH  ,

 muy semejante estructuralmente al  JWH-133, ahora falta lo fundamental: financiación.

 Hoy dia, para investigar no sólo hace falta talento ( de hecho no  hace falta), sino fondos para poder " pagar por publicar".

Que los resultados sean extrapolables a la especie humana y que sean estadísticamente significativos, eso ya es otra historia.

JWH 412 detectado en Alemania .

 Nuevos cannabinoide JWH 412  detectado en Alemania y Japón.

por Juan Carlos López Corbalá y Rafael Pérez Trullás.

Llega el Otoño, llega la caída de la hoja. Llegan los colores tristes. Llegan las nuevas redadas  de JWH en el mundo científico.

 Presentamos dos compuestos, uno  JWH 412 ( técnicamente es el 4-fluoronafthalen-1-il-(1-pentilindol-3-yl)metanona,   detectado en un decomiso de hierbas tipo "Spice",  . Otro compuesto que " cae"  detectado  en éste caso  concreto por las autoridades alemanas 

El otro  es el  UR 144 detectado  en Japón.  Si  introducimos una molécula de flúor  en la cadena N pentilo, nos encontramos con otra droga de síntesis , la AM-2201 .

Fig 1. Estructura química  AM 2201.

Resumen

El floreciente mercado de los cannabinoides sintéticos sigue en expansión.

La tendencia es la de siempre. Una carrera entre  los " cocineros" que   sintetizan nuevas sustancias y las Autoridades Sanitarias, que  intentan someter éstos productos a fiscalización.

 Esta vez le ha tocado al compuesto JWH 412, un compuesto  con el grupo fluoro pentilo  y metil naftalén derivado.

 Se encuentra en diversas  hierbas  " medicinales" tipo "Spice.

Fácil de sintetizar , abre  un nuevo mercado. tenemos ya  si nos permiten la expresión, "sobredosis" de productos peligrosísimos, como lo son todos éstos compuestos, los  cannabinoides sintéticos de (pen) última generación.

Con la Ley en la mano; no son sustancias sometidas a fiscalización, por lo que su uso no está específicamente prohibido, aun que sea un aberración del sentido común tomarlos por sus  propiedades tóxicas sobre los receptores CB1 del Cerebro.

 Nota aclaratoria: con un poco de imaginación y algo de mala baba  hemos puesto a propósito la estructura química del medicamento Artane(R), o Trihexifenidilo, un medicamento antiparkinsoniano que podemos encontrar en el Vademécum español sin ningún problema. Es un medicamento de uso común, pero  lo hemos puesto porque  al ser un derivado de la Piperidina, muestra ( en algunas personas) una cierta acción sobre el SNC ( mayormente sedante). Era simplemente una broma un poco negra para ver si los lectores ( si es que los hay) de éste blog detectan que podemos poner una estructura química al completo azar y decir que es un compuesto JWH. Y quedarnos tan tranquilos.

 Para los que tengan estudios y hablen inglés, les ponemos el artículo original:

 

The ‘herbal highs’ market continues to boom. The added synthetic cannabinoids are often exchanged for another one with a high frequency to stay at least one step ahead of legal restrictions. While most of these substances were synthesized for pharmaceutical purposes and have been described in the scientific literature before, others originate from clandestine laboratories supplying this lucrative market. In this paper, the identification and structure elucidation of two synthetic cannabinoids is reported. The first compound, 1-[(5-fluoropentyl)-1H-indol-3yl]-(4-methylnaphthalen-1-yl)methanone, was found along with AM-2201 in a ‘herbal mixture’ obtained via the Internet. For isolation of the substance from the mixture, a newly developed flash chromatography method was used providing an inexpensive and fast way to gain pure reference substances from ‘Spice’ products for the timely development or enhancement of analytical methods in the forensic field. The second substance, 4-fluoronaphthalen-1-yl-(1-pentylindol-3-yl)methanone (JWH-412) was seized by German authorities as microcrystalline powder, making it very likely that it will be found in ‘herbal mixtures’ soon.

 En realidad ésta sustancia está mu próxima  estructuralmente hablando al compuesto UR-144 ( un agonista CB2) que muestra pocos efectos psicotrópicos ( o sea, que actúa  menos sobre el receptor CB1).y sobre sus efectos antiinflamatorios está estudiándose por el Laboratorio Abbott.
También están estructuralmente  relacionados con el compuesto  5F144 un ciclopropil carbonil indol derivado., que también se ha aislado por un grupo de investigadores japoneses


Una vez mas, para los que no se crean del todo nuestra pobre traducción, ahí va el artículo. Hemos obviado la versión original en japonés.




As a result, ingredients in the herbal incense were identified as (1-pentylindol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone and its 5-pentyl fluorinated analog [1-(5-fluoropentyl)indol-3-yl]-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone. The former is being sold via the Internet as a "research chemical" named UR-144, and the latter is sold as 5F-UR-144. UR-144 is a selective full agonist of CB₂ cannabinoid receptor, and was first developed by Abbott Laboratories as an analgesic. It exhibits analgesic activity against both neuropathic and inflammatory pain associated mainly with the CB₂ receptor, but shows less psychotropic effects associated with the CB₁ receptor. Fluorination of the N-pentyl side chain of cannabimimetic compounds increases their cannabinoid receptor affinity such as with AM-2201, which shows both increased analgesic and psychotropic effects simultaneously. UR-144 and 5F-UR-144 can be classified as research chemicals based on their analgesic effects, but in practice are abused as psychotropic agents and can cause unexpected toxic effects. Thus, the trade and diversion of these chemicals should be monitored carefully for possible abuse. To our knowledge, this is the first report disclosing cyclopropylcarbonylindoles in herbal products.

JWH 250 y JWH 73 como posibles farmacos.

Resumen

 Tanto el JWH-250 and JWH-073  son cannabinoides sintéticos que actúan sobre los receptores CB1 y CB2 de forma agonística. 

Son sustancias de abuso que se encuentran en el mercado  a través de Internet, fundamentalmente, en forma de  preparaciones de  "hierbas medicinales" a las cuales se les agregan para "colocar" a los usuarios debido a su acción  dopaminergica. Es decir, ambas sustancias generan  liberación de Dopamina en el  nucleus accumbens.

 Este nucleo accumbens  forma parte del sistema  de "recompensa" o sistema límbico, y  este mecanismo  de acción es común para  expresar el c fos, y justificaría  los efectos sobre  el SNC ( explicarían la adicción a fármacos).

Ademas estos dos compuestos producen las siguientes acciones:

 1) Una marcada hipotermia ( descenso de la temperatura).

2) Aumentan el  umbral del dolor.

3) Inducen la  llamada " flexibilidad cerea" o catalepsia.

4) Causan mioclonias e  hiperreflexia ( signos de primera neurona).

5) Muy importante:  y promueven la agresividad en los ratones de laboratorio.

Estas acciones  son bloqueadas por  un antagonista selectivo llamado  AM251,  lo que confirma la hipótesis de que actúan por efecto  agonista directo sobre receptores Cb1 y CB2.

Tanto el  JWH-250 como el  JWH-073  producen en los ratones  una acción sinergica, lo cual podría explicar las intoxicaciones que se producen con mas  facilidad si se administran juntos estos dos cannabinoides sintéticos.

 Fuente: https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2016.01.007

Pirovalerona detectada en España

La Pirovalerona es una droga de síntesis. En éste artículo, publicado en alemán, detectamos su presencia y lo comunicamos a las autoridades sanitarias.
Lo de menos es el nombre de la droga. Hay muchas. Lo importante es que  se escribió en  alemán, gracias a la  ayuda de mi mejor amiga. Mi mujer.

El que busca encuentra.

 Axioma básico en Investigación: Buscar la Verdad.  y que la inspiración te pille...trabajando.

 

Soy Analista desde el año 1982, gracias a los desvelos de mis padres, hecho que frecuentemente olvidamos. 

Yo todo lo que soy ( si es que soy algo) se lo debo a mis padres.

Ese título de Analista que gané  en la Facultad de Farmacia de Granada, en su  Escuela Profesional, la verdad es que  la Administración, ni lo valora, ni lo acepta. Y que lo he usado poco o nada en mi vida profesional. Y que no lo paga ni lo reconoce la Administración, pero da igual.

 

"NO  ME LO CREO" debe ser una frase incrustrada en el rinencéfalo de un buen analista. No presuponer nunca nada y comprobar siempre todo lo que haces. Ens muy  necesario  llevar un Cuaderno de Laboratorio y poner mucha, mucha atención a lo que haces.

 Muchas  veces te encuentras ante una  sustancia decomisada por  las fuerzas de orden público que te da este espectro  bautizado con el acrónimo NSDE ( no se detecta sustancia estupefaciente).

Al camarada funcionario, le falta tiempo para  archivar el expediente y dar un negativo.

Yo no soy así. Yo busco, y normalmente , encuentro. Sólo es cuestión de saber buscar.

Un ejemplo real. 

Nos llega este espectro. Es un espectro "blanco", sin nombre. Sin resultados.

Reviso  al azar mi bitácora  o cuaderno de Laboratorio, por ejemplo, éstos casos que se dan negativos  a las primeras de cambio.

"No me lo creo y repito" es un mantra que un buen analista debe de tener siempre en mente.  Lo repito la analítica y me da positivo para Cocaína.

A veces basta con cambiar de técnica, poner cuidado en los pasos, no irse a desayunar o quedarse  sin comer, si hay estupefacientes  en las muestras decomisadas por los agentes , no puedes equivocarte.

Otro caso, sin maldad.

Inicialmente   /( hablo en plural mayestático) damos un  negativo.  En realidad  los que dán el  negativo" son mis queridisimos compañeros  treintañeros, con la Oposición recién aprobada que van " sobraos" y que  dan un  negativo. Y a desayunar, coño.

Las palabras  mágicas son " no me lo creo el negativo y repito". Cambio el método a M2 y , oh que casualidad,  Aparece positico para MDMA ( Extasis)  a 110,82.

Otro ejemplo.
Nos aparece un confuso espectro en el que aparece un pico para la Tetracaína ( que da reacciones cruzadas con la Coca), Cafeina para simular la excitación en el "usuario", un gran pico de Fenacetina ( un antiepiléptico que no sabemos porque razón, se utiliza mucho para "cortar" la droga, la Cocaína).
Y finalmente, si,  sale  un pequeño pico de Cocaína.



¿Que hacer?


 La pena  vendrá en función de la purea y cantidad de la droga decomisada, por lo que hay que esforzarse mas y encontrar la pureza de la droga. Osea, utilizar otras ténicas de  analisis. Hay que  buscar mejor. Analizar mejor,  buscar una segunda técnica confirmativa, repetir y  finalmente:  Bingo!!!

Conclusión: repetir, fijarse,  ser estrictos en las prácticas de laboratorio  y  usar técnicas diversas y cuantas sean necesarias antes de dar un "falso negativo".

Uso de isómeros de cannabinoides ( JWH 122) para evitar ser sometidos a fiscalización.

Una de las estrategias habituales  que hacen los usuarios de drogas, para evitar ser imputados  por delitos  de tráfico o contra la salud publica  y poder usar sustancias sin estar sometidas a procesos de  regulación o fiscaliación de drogas es usar los isómeros, utilizando  estrategias de síntesis química variando ligeramente la estructura de la sustancia, que estaría fuera de las listas de sustancias sometidas a  fiscalización.

Este uso de isómeros está más generalizados  en el campo de los cannabinoies artificiales. 

Este procesos de la isomeria tiene por fin profundizar en las lagunas legales que hacen que muchas de éstas sustancias no están sometidas a fiscalización. 
Las  Administraciones Sanitarias no tienen la  agilidad legislativa para actualizar sus lista de sustancias fiscalizadas.   

Fig.1 Paraece el pico de Ketamina a 7,676 y el Isómero a 7,272.

 Hace unos meses nosotros detectamos uno de -estos  compuestos,concretamente el JWH.210  en Valencia  . Son los llamados  cannabinoides sintñeticos, muy poerosos en sus acciones.

Hay un interesante estudio canandiense en el que  se estudian comparativaente   uno de los isómeros , en concreto seis isómeros del JWH 122 ( isómero  122-4).

Se hizo un estudio comparativo tomando como referencia el delta 9 THC .
 Se usó un modelo farmacologico  sobre  células HEK293T  ( receptores   CB1 cerebrales para el cannabis) usando la técnica  pGloSensor-22F y la inhibición de los niveles de  AMPc en células del hipocampo.
Los  JWh  son potentes agonistas sobre los receptores CB1 en cerebro y CB2 en  bazo.