"Segando la espiga".

 El enemigo ya está identificado, mide 120 nm y tiene 30.000 pares de bases, y tiene como característica especial esas espículas ( espigas)  que están formadas por 1274 aminoácidos.

 

 

La fotografia de arriba   es la union de la spike protein del SARS-CoV2 con  el receptor de la ACE humana/2 ( Angiotensin Converting Enzym 2).

Nos vamos a encontrar dichos receptores  en diversos órganos: pulmon ( por eso produce la COVID neumonias bilaterales), corazón ( por eso produce  miocarditis), riñon ( por eso produce fallos renales), , tubo digestivo (por eso produce o puede producir diarreas), y  receptores sofisticados en las venas y arterias (por eso puede producir  embolismos,  coagulopatías).

 La proteína  S, con sus 1274 aminoácidos  y esa  "cazoleta" de uniñon de unos 50x 60 Astrong , formando esa "sagrada avidad " centrada en el eje del trímero que tiene ~65 Å de profundidad. Samems que los aminoacidos  980-990  quedarían  "dentro"  de  la zona  de heptámeros repetidos 1 (HR1) en la parte superior de S2.

 

 Esto es más complicado porque la tñecnica que se utiliza para  detrminar estas estructuras con una resolucin de 3 Amstrong  no permiten ver bien esa región  HR1  por sus estructura helicoidal, pero  si que creemos  que donde se establece esa unión  con el receptor ACE/2  de la especie humana  podría ser el nudo gordiano  resolutivo para  diseñar un fármaco capaz de interferir en el proceso de fijacion o anclaje del virus a los receptores de las células epiteliales del pulmon. Podría ser la solución  si alguna de las vacunas basadas en m RNA para  generar anticuerpos contra esos 1274 aminoácidos que forman esa spike proteín. Podria...podria...podría...demasiados tiempos  condicionales.

  El enemigo ya está identificado, mide 120 nm y tiene 30.000 pares de bases, y tiene como característica especial esas esoículas que están formadas por 1274 aminoácidos.

 Sabenos que en realidad  esa S proteín o proteina espicular es la " marca" mas relevante del virus. Sabemos que es un trímero, que está en una posición "up" y dos posiciones "down".

Sabemos que tiene entre 25 y 40 de esos "quesitos"  o  espículas  en cada uno de sus viriones metaestables.

 

 

 Y sabemos que  están  en un ángulo de 40 grados ( ver figura de abajo).

 Aquí tenemos a la proteína  S en acción. Dentro video:

 

 

 Se utilizan los  modelos "in silicio"  para estudiar el diseño de nuevos fármacos.  Igualmente la VR nos permite visualizar los  mecanismos de accion de algunos de ellos. Por ejemplo el Remdesavir cuando inhibe la polimerasa del SARS-CoV-2.

 

 

El sarbecoronavirus SARS-CoV-2 requiere unirse a esos receptores ACe/2 sitos en las células epiteliales del pulmón.  LO ven expresado en las flechas amarillas. Sabemos que hay un RBD ( recepto de union al dominio) y más excatamente dentro de él el llamado RBM, mucho mas pequeño.

 

 

 

 

 En Nature está estudiado el estudio de los cambios conformacionales en la unión del trímero de proteínas S que forma la espícula a tres receptores ACE2. 

 

 

 

 

 

Se observa la aparición de una cavidad formada por los dominios S1 que expone al medio la parte superior de los dominios S2, el S1  tiene la función  de anclaje y la S2 , la fusion, pero ello  sucede  tras un "cleavage" o escisión.  Y sabemos  que intervienen dos estructuras proteicas, 6LXT y 6VSB que  las que pueden ver en éste  vídeo . UNa previa  y otra posterior al proiceso de  "cleavage". El fragmento S2 es el encargado d ela FUSION, mientras  que el  fragmento S1 es el encagado del ANCLAJE del virus.

 

 Sería  un proceso complicado que ocurre  en el 2 % de los complejos estudiados), la unión de una espícula a tres receptores ACE2 en la membrana celular.O , mejor expresado, a  que el virus pudiera tener una " mayor posibilidad" de unirse ya que puede unirse a tres receptores diferentes al ser trímerico. Volveremos luego a ello cuando veamos las afinidades de  las diferentes "espígas" de diferentes  especies ( en la figura de abajo, la de murciélago de herradura, la de pangolín y las del SARS-CoV-2).

 

 

 

 

 

y lo endiabladamente complicado  es  que 

este   virus tenga  una estructura  genomica que es prácticamente ( 96,1 %)  casi idéntica al  genoma del murciélago de herradura y luego "pegadas" una maldita proteina S que se parece enormemente a la del pangolin ( Manus javánica). ¿Insertada artificialmente o fruto de una mutacion? "Ahí lo dejo", como diría  el psicópata de Tetuán.

  En el proceso de "cleavage" aparece una proteína TMPRS2 que, al parecer  es inhibida por el Mesilato de Camustat.

 

 

 

 

 

 

 

Pero esta supuesta acción es sólo "in vitro" y no se ha confirmado su utilidad en modelos  experimentales.
 

 

  Rebobiando todo lo anterior, y volvemos a lo de siempre. A día de hoy no hay una  "bala mágica" para detener la infección del virus.  Y ahora llegamos al aspecto realmente   complicado de cómo se une  el virus al receptor. La unión más probable es la de la espícula a un solo receptor ACE2, los resultados apuntan a que la unión a dos receptores (solo algo menos probable) y la unión a tres receptores (muy poco probable) que según algunos ,facilitaría  la infección. Lo cual no está ni mucho menos probado, dirñiamos mas bien que favorece  el ANCLAJE del virus y realmente a dia de hoy no se conoce exactamente  la cantidad de carga necesaria para infectar. El grupo de Columbia University ( V. Rancaniello) habla de 250 unidades infecciosas, pero eso no deja de ser una mera hipótesis, sin ninguna confirmación clínica.

 

De Francis Villatoro tomamos la cita:


"La comparación entre el trímero abierto y el complejo con una ACE2 unida al trímero muestra que la unión rota el RBD de la S1 abierta alejando su centro de masas ~5.5 Å respecto al eje del trímero y al mismo tiempo aleja los tres NTD de las S2 del trímero ~1.5–3.0 Å; la unión a una o dos ACE2 adicionales no introduce cambios significativos en la conformación de la primera unión. Estos cambios de conformación estabilizan la unión de ACE2 en el complejo". / Fuente " La Ciencia de la Mula Francis".

 Analicemos el tema con detalle:  ese trímero se uniria en -por asi llamarlo- una especie de cazoleta o cavidad ,  en la cual hay  seis aminoácidos que son esenciales para determinar su  unión. Y que de esos 28 aminoácidos  ( ¿o deberiamos decir  epìtopes antigénicos?)  hay una cierta similitud con  el SARS  de 2003, el primo lejano de éste actual CoV 2  que causa la COVID 19;   que  mataba al 30 por ciento de sus infectados, pero que  debido a ¿una mutación?, ¿ a que daba síntomas desde el primer dia y eso permitiño conocer los casos con mucha raidez,antes de que se  contagiasa mas gente?, nuncxa lo sabremos, pero el caso es que la epidemia del año 2003, cuyos reservorios parace ser que eran civetas del desierto y camellos ( dicho sea con todas las prevenciones),  el  caso es que  se paró la epidemia con "sólamente" 700  muertos y desapareció  tan misteriosamente como había  venido. A lo mejor   ha vuelto " mejorada" por  el uso de la tecnología  CRISPR-Cas9 que permite editar " a la carta" determinadas secuencias genomicas  ( quizás esto último  es sólo una estúpida hipótesis).

 

Los resultados apuntan a que la probabilidad de fusión entre membranas está favorecida por el número de receptores ACE2 unidos a la proteína espicular. Así la infección sería más probable en células que expresen un gran número de receptores ACE2 ( mas en hombres que en mujeres,  ausencia en niños d emenos de  8 años, donde no  hayreceptores ACE/2. Deberemos ser cautos porque éste  supuesto aumento de infecciosidad no está demostrado que  realmente se manifieste de forma clínica. Como dicen David baltimore y Vincet Racaniello, " el  desarrollo de la  infeccion no implica necesariamente  la manifestacion de la enfermedad".

 

 

 

 

De dónde procede el COVID-19?

¿ De dónde procede el COVID-19?

  

¿ De dónde viene el COVID-19?

Los autores de éste artículo, publicado en Nature  https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9 indican  que, que “es improbable que el origen del virus (SARS-CoV2 =COVID-19)  sea a través de manipulación genética de otro de los siete coronavirus ya existentes.

Se basan en decir ésta importante conclusión en que el RBD del virus COVID-19 está optimizado para unirse al receptor ACE humano (el receptor de la angiotensina/ enzima convertidora) con una unión específica al receptor 

Si se hubiera producido una manipulación genética, se tendría que haber usado algunos de los sistemas  de RT (reverso transcriptasa)  disponibles para los beta coronavirus.

Se propones tres mecanismos que permitan extrapolar el origen de COVID-19 ó SARS-CoV-2.

1) Selección natural en animales (serpientes, murciélagos, pangolines), antes de la transmisión zoonótica.

2) Selección natural en humanos, después de haberse producido la zoonosis.

3) Selección a través de paso  inter especies ( esta es para conspiranoicos, aviso)

1.1 Los primeros casos fueron descritos en el Mercado  Huanan de Wuhan.

1.2 Dada la similitud estructural del  COVID-19 ó SARS-CoV-2 con los murciélagos (Rhinolophus affinis) se ha pensado en éste animal como reservorio. El  RaTG13, de éstos animales  tenía  un 96 % de afinidad ( en otros estudios un 98%) con el  SARS-CoV-2,  pero su proteína S ( sinónimo :proteína spike) difiere bastante del RBD ( Receptor Binding Dominio) , por lo que  ésta discordancia nos sugiere que no se podría unir eficientemente al receptor ACE ( Angiotensina/ Enzima Convertidora). 

1.3 El pangolín  (Manis javanica) se importa ilegalmente a China, concretamente a la provincial de Guangdong  y tienen coronavirus similares al SARS-CoV-22, y hay una similitud sobre el RBD similar, especialmente seis residuos  que le hacen mucho más probable que se pueda unir más eficientemente al receptor ACE2 humano de la células epiteliales de pulmón.

1.4 Ninguno de ellos tiene lo que se llama PCS (“polybasic cleavage sites”).  Ningún coronavirus de origen animal se ha identificado con la similitud suficiente como para saber exactamente de donde procede ésta enfermedad y más estudios serán necesarios para avalar con resultados éstas primeras hipótesis. Existen sin duda alguna más coronavirus que no han sido todavía estudiados, procedentes de otros vectores animales.  Pueden existir mutaciones, inserciones y delecciones de bases  que ocurran junto a dos regiones  llamadas S1 y S2 (en otros trabajos le llaman configuración “up” y “Down”). 

1.5 Se estima que los PCB aparecen por un proceso de “evolución natural”. Los autores disertan luego de la gran cantidad de contactos ó interacciones que se pueden dar cada año en China por su afición a comer “de todo” y divagan acerca de la existencia de un gen que codifique cambios en el receptor humano de ACE2. 

2. Esta teoría establece que habría existido un “salto” a la especie humana, adquiriendo los rasgos genómicos descritos anteriormente. La existencia en pangolín de una región RBD muy similar a la humana podría haber hecho que la enfermedad pasara a los humanos. 

All SARS-CoV-2 genomes sequenced so far have the genomic features described above and are thus derived from a common ancestor that had them too. The presence in pangolins of an RBD very similar to that of SARS-CoV-2 means that we can infer this was also probably in the virus that jumped to humans. This leaves the insertion of polybasic cleavage site to occur during human-to-human transmission.

Este escenario basa sus premisas en la adquisición de esas PCS (“polybasic cleavage site”) en el período de finales de noviembre 2019 hasta principios de Diciembre de 2019, como postulan autores como 23. E indican que estudios genéticos sobre muestras humanas que hayan sido guardadas pueden, a posteriori darnos una respuesta a ésta hipótesis, así como  estudios  serológicos retrospectivos sobre pequeñas exposiciones previas  de corta duración en otras regiones de China, como dicen  Wang, N. et al. Virol. Sin. 33, 104–107 (2018) 

3.  Lo que los anglosajones llaman muy concretamente “Selection during passage”, que sería la más tremenda: una fuga de un laboratorio “biosafety level 2 laboratories across the world “de forma involuntaria, dicen los autores (“inadvertent laboratory release of SARS-CoV-2”). Ge, X.-Y. et al. Nature 503, 535–538 (2013) y Lim, P. L. et al. N. Engl. J. Med. 350, 1740–1745 (2004).

Cabe pues esa posibilidad de que el SARS-CoV-2 hubiera adquirido esas mutaciones sobre el RBD  por recombinación o mutación.  

Los autores , reculan luego de esta peligrosa y preocupante posibilidad diciendo que la presencia de PCS (“polybasic cleavage site”)  y abundantes glicanos (“ predicted O-linked glycans”)   estaría en contra de ésta teoría de la dispersión involuntaria desde un laboratorio ya que generación de COVID-19 ( ó SARS-CoV-2, es el mismo virus) mediante cultivo o sucesivos pases en células animales habría requerido el aislamiento previo de un virus con muy alta similitud genética de receptores humanos ACE2  , lo que no se ha descrito.  

Personalmente no nos quedamos del todo convencidos, pero a falta de no poder probarse, pues nos olvidamos de la teoría conspirativa, hasta que alguien pueda probarla fehacientemente y sin duda alguna.