Uso ilícito de isómeros de JWH para eludir su fiscalización.

Título: Uso de isómeros para eludir su fiscalización. Caso del JWH-122 ( o como se usa la quimica organica para intentar eludir las leyes) Use of isomeres as a loophole. JWH 122 case. Por Juan Carlos López Corbalán (*); Aurelio Luna Maldonado (**) y José Miguel Seguí Ripoll (***, #) (*) Jefe Sección Inspección Farmacéutica y Control de Drogas. Subdelegación del Gobierno. Alicante jclcorbalan@gmail.com y juancarlos.lopez1@correo.gob.es (**) Catedrático Numerario de Medicina legal y Toxicología. Médico Forense. Universidad de Murcia. (***) Doctor en Medicina y Cirugía. Medico Especialista Medicina Interna. Hospital San Juan de Alicante. (#) Profesor Asociado Facultad de Medicina. Departamento de Medicina Clínica. Universidad Miguel Hernández de Elche. Alicante

Resumen: Se estudia el compuesto cannabinoide JWH-122 y suministramos información sobre el concepto isómero y la problemática legal que de los isómeros para eludir la Lista de sustancias sometidas a fiscalización. Palabras clave: isómeros, JWH-122, legislación, ley, cumplimiento, huecos, legales, pelo, Matriz, asistida, laser, artificial, cannabinoides Conflicto de intereses: ninguno Abstract: We have studied the artificial cannabinoid JWH-122 (designated so to John W. Huffman, University Clemson, USA) and different loopholes in the design and chemical synthesis of isomers. Key words: isomers, JWH-122, law, enforcement, loopholes, Hair; Matrix-assisted, laser desorption/ionization mass spectrometry; Synthetic cannabinoids

TEXTO Desde que apareció en el Mercado ilegal el “spice”, (Auwärter et al.,2009; Dresen et al.,2010; Kneisel et al.,2012; Lindigkeit et al.,2009; Uchiyama, Kikura-Hanajiri, Kawahara, Haishima y Goda,2009) y el “k2” y los compuestos artificiales cannabinoicos de la serie JWH, las Administraciones Sanitarias no tienen la agilidad para actualizar su lista de sustancias sometidas a fiscalización y van muy por detrás del mercado ilegal. Los cannabinoides artificiales de la serie JWH llevan el acrónimo del Prof. John W. Huffmann, su descubridor, un químico de la Universidad de Clemson que sintetizó más de 300 compuestos desde la década de los 80. El compuesto JWH-122 no fue diseñado para evadir las leyes de sustancias sometidas a fiscalización, sino que posteriormente, a partir de 2011 se comprobó su peligrosidad y se clasificó como “Schedule 9” o sustancias de uso fiscalizado. El JWH-122 tiene una Ki de 0.69 nM para los receptores CB1 y de 1.2 nM para los receptores CB2 (Huffman et al.,2005). Los cannabinoides artificiales, se caracterizan por ser peligrosas y causa frecuente de intoxicaciones que suelen pasar infra diagnosticadas en las Puertas de Urgencias de nuestros Hospitales por diversos motivos:

1) Por la ausencia de test específicos para la serie de cannabinoides artificiales JWH. 2) Ser poco conocidos por el facultativo de Puerta de Urgencias. Lo último que pasa por su cabeza es que sea una intoxicación por un cannabinoide artificial. 3) Estas sustancias no pueden detectarse por orina por su grupo ácido R-COOH. 4) No conocemos muy bien la acción “in vivo” en el organismo. 5) Hay 240 sustancias distintas que podemos considerarlas “cannabinoides artificiales”, en 60 países, por lo que no hay listas unificadas ni demasiada experiencia clínica sobre ellos. 6) La presión asistencial en Urgencias hace que el médico de puerta se dedique fundamentalmente a estabilizar y salvar la vida al paciente, sin indagar en exceso en su etiología. 7) La toxicidad de estos compuestos es alta, siendo más potentes intratecalmente que la morfina (Gühring, Schuster y Hamza, 2001), pero en realidad conocemos bastante poco de sus acciones finas de actuación “in vivo” en especial las acciones neuromoduladoras sobre el 2 Araquidonil glicerol (2-AG) y la Anandamida (Pascual, Gaveglio, Giusto y Pasquaré, 2014). 8) En el Seminario que atendimos en las instalaciones de la DEA (Drug Enforcement Agency) en la Base de Mc Dill, en Norteamérica, nos insistieron repetidamente en la amplia aparición de nuevas drogas sintéticas que estaban ligeramente modificadas en sus estructuras químicas como para quedar fuera de las listas de Sustancias sometidas a fiscalización. En ésta carta nos referiremos al JWh-122 y sus isómeros.

Para evitar ser imputados, los que “cocinan” estas sustancias tienen dos estrategias. 1) Introducir grupos amida, ceto, diamino, alquilo, benceno o aril alquilo para variar ligeramente la estructura de la sustancia. Normalmente la inclusión de halógenos aumenta extraordinariamente la toxicidad. Es el conocido caso del Fósforo rojo y el ácido Yodhídrico (IH) 2) Otra posibilidad es usar los isómeros de una sustancia. Se define el concepto isómero como una sustancia que tiene la misma fórmula molecular, o sea con el mismo número de diferentes tipos de átomos. 2.1 Hay dos tipos de isomerismo: isomerismo estructural y el estereoisomerismo, los isómeros estructurales tienen una diferente estructura química, debido a que sus átomos no están unidos uno al otro de igual manera. 2.1.1 Isomerismo estructural de cadena. Isobutano no es lo mismo que butano. 2.1.2. Isomerismo estructural de posición. El 1 pentanol es isómero del 3 pentanol. El grupo oxhidrilo pasa al carbono 3. 2.1.3 Isomerismo estructural de función. Por ejemplo, una cetona y un aldehído son diferentes funciones en química orgánica, pero tienen el mismo número de carbonos, o un éter y un alcohol. 2.2 En cambio, los estereoisómeros podrían ser 2.2.1 Ópticos 2.2.2. Geométricos. Con la existencia de dobles enlaces y la nube electrónica sp2, en síntesis, los isómeros cis y trans, que no es el objetivo de este trabajo. Por el contrario, son los isómeros ópticos, y sus diferentes propiedades farmacológicas los que nos interesan; éstos isómeros se deben a la existencia de un carbono quiral (un carbono con orbital sp3, con cuatro enlaces simples a su alrededor, y con cuatro sustituyentes diferentes). Este compuesto, el JWH-122, tendrá propiedades ópticas distintas, moléculas técnicamente diferentes. Y nos interesan mucho más en términos de eludir la ley, porque sus propiedades fármaco-toxicológicas pueden ser diferentes. Son sustancias que tienen la misma estructura química, pero una configuración diferente, de modo que sus átomos o grupos de átomos, ocupan una posición diferente en el espacio. El compuesto JWH-122 tiene seis isómeros aislados por técnicas de MALDITOFF; tres de ellos (JWH-007, JWH-019 y JWH-122) con características clínicas completamente diferentes (Pascual et al., 2014; Schurman, Lu, Kendall, Howlett y Lichtman, 2020). Este es el loophole (o “agujero legal”) que motiva principalmente este informe. El JWH-122, que tiene un tiempo de retención de 13,90 en la Cromatografía de gases, y usar solamente ése tiempo de retención tan poco específico no nos vale para identificación, hay que unirlo a Espectrometría de masas, para más seguridad, dónde nos encontramos con los Principales iones de la CG-EM (m/z): 355M+, 298, 338, 214 y para distinguirlos tendremos que usar técnicas MALDITOFF (Matrix-assisted laser desorption/ionization), diferenciándose tres isómeros posicionales (JWH-007, JWH-019 y JWH-122), TLC, cromatografía líquida y HPLC asociada a Ultravioleta (Rácz, Veress, Nagy, Bobály y Fekete, 2016), la técnica pGloSensor-22F (Ren, Wang y Zhang, 2020) y cambios en las células del hipocampo (Costain et al.,2018). Usando cromatografía líquida en orina se pudo detectar 21 metabolitos (Scheidweiler y Huestis, 2014) isómeros de las siguientes sustancias, JWH-018, JWH-019, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-250, JWH-398, RCS-4, AM-2201, MAM-2201, UR-144, CP 47,497-C7, CP 47,497-C8, JWH-203, AM-694, RCS-8, XLR-11. (De Chiara et al., 2013; Kernalléguen, 2018).

Los estereoisómeros pueden ser, a su vez, enantiómeros o diastereómeros. Simple diferencia semántica y “química”, existencia de un carbono quiral, y subsecuente desviación del plano de la luz polarizada a la derecha (R, rectus) o a la izquierda (S, sinister), reflejan idénticamente sus estructuras químicas, pero no pueden superponerse. Esta particularidad conlleva cambios en la actividad farmacológica. Ejemplos: l-morfina, l-hioscina y d-tubo curarina. No es el objetivo de este trabajo profundizar en los mecanismos finos de actuación de los compuestos cannabinoides Cb1 sobre el aminoácido excitador glutamato (De Chiara et al., 2013), ni sus implicaciones con otros sistemas moduladores de la inflamación (Maayah, Takahara, Ferdaoussi y Dyck, 2020). En cuanto a las motivaciones de sintetizar expresamente los isómeros, creemos que en realidad el JWH-122 ya se utilizó y se detectó como sustancia euforizante en los primeros decomisos de “spice” (Ernst, Schiebel, Theuring, Lindigkeit y Beuerle, 2011) y la existencia de los isómeros no es más que una consecuencia de buscar deliberadamente un compuesto en el que algunos de sus isómeros no están específicamente considerados como “fiscalizados”, independientemente de que su acción excitadora/ depresora es variable según el isómero utilizado. El rango de potencia euforizante, de mayor a menor, sería (Costain et al., 2018) : JWH-122-4 > Δ9-THC > JWH-122-5 > JWH-122-7 > JWH-122-2 ≈ AB-CHMINACA > JWH-122-8 > JWH-122-6 > JWH-122-3. Hemos puesto el delta 9 THC como referencia, para darnos una idea de su potencial. En otro modelo (Hutter, Kneisel, Auwärter y Neukamm 2012) en el que se medía exclusivamente el flujo de calcio medido en células de la glía, la serie de mayor a menor, sería: JWH-122-4> JWH-122-5> JWH-122-7> JWH-122. Desde el punto de vista médico forense , tendremos que tener en cuenta que el cannabinoide que más se concentra en las muestras de pelo es el JWH-081, con valores de hasta 78 pg/mg JWH-081, pero basta con que no seamos estrictos en la toma de muestras, para que se disparen a valores (en pelo proximal) de 1100 pg/mg para la misma muestra (Micale y Drago, 2018). 2.3 Existen fármacos en formas dextrógiras y levógiras que no son superponibles. Son estructuralmente idénticos, pero no se comportan igual al rotar el plano de la luz polarizada. En éste breve informe comunicamos estas peculiaridades de los isómeros del compuesto JWH-122 con el fin de que el analista tenga su “biblioteca” del cromatógrafo al día, y para que las administraciones sanitarias legislen de forma diferente. No podemos seguir basándonos en las leyes de Viena de 1961. Nosotros proponemos: 1) Reuniones telemáticas cuatrimestrales con el Servicio de Restricción de Estupefacientes, sito en la calle Príncipe de Vergara, Madrid. 2) Coordinación entre los clínicos y la administración. Se propone que tendría que ser un coordinador del Ministerio, tres representantes de Sociodrogalcohol, un miembro de la Comisión de Docencia de la Especialidad de UCI, otro de la Especialidad de Familia y otro de la SEMUYC, una representante de Enfermería y un funcionario del Ministerio de Sanidad. 3) Insertar como parte de la Formación académica MIR, EIR, PIR, BIR el conocer los NPS y los cannabinoides artificiales y naturales. 4) Realización de programas de Reciclaje Seminarios de actualización, con créditos adecuadamente establecidos. 5) En los países anglosajones, las profesiones sanitarias tienen que renovar sus licencias profesionales cada cinco años, depende el Estado y de la profesión y del Board de cada Estado. 6) Sociodrogalcohol podría establecer Seminarios bien online o bien presenciales como normas de obligado cumplimiento en el proceso formativo de MIR, BIR, EIR y FIR y establecer el optativamente por aquellos hospitales que cuenten con servicios de Toxicología Clínica.  Ante tanta cantidad de drogas, nosotros propnemos otro tipo de adicciones. Por ejemplo, a la paella. Marchando otra de gambas y si han leido hasta aqui sin desfallecer...se la merecen.

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