Diseñando isoformas contra el SARs CoV 2.

Para que un fármaco pueda interactuar, hay que encontrar las propiedades físico químicas para que pueda interaccionar con el sustrato o receptor. Los fármacos se acoplan a los “huecos hidrófobos que tienen las moléculas orgánicas.

Además tenemos la desventaja de que dicho fármaco debe actuar dentro de una "ventana terapéutica estrecha", ya que el SARS CoV 2 ese replica mucho en los primeras 96 horas, que es precisamente cuando apenas si hay síntomas ,pero la persona es altamente infectante.

Los candidatos más avanzados y los que se están usando en EE son los anticuerpos monoclonales, administrados en los primeros días de la infección.

Para buscar un fármaco antiviral adecuado se están usando modelos “in silicio” sobre A) Fármacos ya conocidos, con patente y con registro previo, con lo cual nos evitamos los años de arduo proceso hasta comprobar que son adecuadamente atóxicos a la especie humana. Hay grupos "farmacoforos2 ya estudiados y mediante los procesos de síntesis podemos usar "librarys" o bibliotecas de cientos de sustancias y luego ir usando técnicas de supercomputación buscando que molécula se acopla mejor a esos residuos hidrófobos " y que Energía de Gibbs producen esas reacciones, expresadas en kcal/ mol.

B) F Molécula nuevas que se diseñan por supercomputadores para realizar un “screening” o procedimiento de análisis y evaluación de sus características físico químicas de unión al receptor. Aquí tendríamos, entre otras, las isoformas diseñadas por algoritmos para determinados epitopes. Todos los virus del planeta siguen la regla de que para generar sus genomas tienen que hacer RNA mensajero y ser leído por los ribosomas del huésped. TODOS. Por lo tanto, los fármacos antivirales podrán tener diferentes “targets”, pero todos al final pasan por esas horcas caudinas de tener que traducir su m RNA en proteínas o material genómico usando las organelas, ribosomas y enzimas del huésped a quien infectan.

En consecuencia, es fundamental desarrollar un antiviral efectivo, barato, de administración oral, de buena biodisponibilidad, de toxicidad selectiva y además barato. La palabra "barato" y "anticuerpos monoclonales" es un oxímoron, pues su tratamiento excede los 20.000 euros. Habrá pues que seguir buscando moléculas más específicas y más accesibles a toda la población. Hay 28 proteínas sobre la superficie del virus, pero las 4 más conocidas son: La proteína S (espiga), la N (nucleocápside), la M (de membrana) y la E (Envoltura).

En la actualidad casi todo el esfuerzo de focaliza sobre los 1274 aminoácidos de la proteína S o espícula. Al ser grandes estructuras, podemos visualizarlas por técnicas de Crio EM y VR y buscar esos residuos hidrofóbicos formados por aminoácidos aromáticos (“pockets”) donde podrían encontrarse receptores para moléculas de peso molecular de entre 350 y 900. Se pueden diseñar diferentes ISOFORMAS de no más de 15-30 aminoácidos y experimentar que grado de bloqueo producen sobre determinados epitopes del virus, en un intento de crear anticuerpos monoclonales útiles para tratar la infección dentro de los 6-7 primeros días, una ventana terapéutica desgraciadamente muy pequeña, tras la cual su efecto clínico disminuye considerablemente. Igualmente se han estudiado mezclas o cocteles de diferentes anticuerpos monoclonales y se ha visto que su uso combinado desciende considerablemente las variantes de escape. Como en el ejemplo descrito en la figura de abajo.